Среднее время прочтения — 18 мин.

Начинается всё незаметно. Потерянный телефон. Забытое слово. Пропущенная встреча. К тому времени, когда человек заходит в кабинет врача, обеспокоенный непонятной забывчивостью или снижением когнитивных способностей, изменения в мозге уже проделали долгий путь — изменения, которые мы всё еще не способны остановить или обратить вспять. У болезни Альцгеймера, самой распространенной формы деменции, нет лечения.

«Мало что можно сделать. Эффективных методов терапии нет. Лекарств нет», — говорит Ридди Патира, специалист в области поведенческой неврологии из штата Пенсильвания, исследующая нейродегенеративные заболевания.

А ведь всё должно было быть совсем иначе.

Три десятилетия назад ученые думали, что раскрыли тайну возникновения болезни Альцгеймера. Речь о гипотезе «амилоидного каскада». Она гласит, что белок под названием бета-амилоид образует липкие токсичные бляшки между нейронами, разрушая их и запуская цепочку процессов, которые приводят к медленной смерти мозга.

По словам Скотта Смолла, руководителя Центра исследований болезни Альцгеймера в Колумбийском университете, гипотеза амилоидного каскада была простой и «заманчиво убедительной». Нацеливая лекарство на амилоидные бляшки, ученые надеялись остановить или предотвратить прогрессирование заболевания. 

Для проверки данного предположения потребовались десятки лет и миллиарды долларов. Однако ни одно из клинических испытаний множества лекарственных соединений не продемонстрировало существенного изменения состояния пациентов.

Всё изменилось, когда в сентябре 2022 года фармацевтические гиганты Biogen и Eisai объявили, что среди участников третьей фазы клинических испытаний, принимавших антиамилоидный препарат леканемаб, зафиксировано снижение когнитивных нарушений на 27% по сравнению с контрольной группой. В ноябре на презентации в Сан-Франциско компании представили данные по испытаниям взволнованной публике. С ними можно ознакомиться в научном журнале New England Journal of Medicine.  

«Поскольку Альцгеймер прогрессирует в течение 25 лет, есть надежда, что своевременно назначенный леканемаб замедлит этот процесс», — рассказывает Пол Эйзен, преподающий неврологию в Медицинской школе имени Кека при Университете Южной Калифорнии. Продление легких стадий протекания болезни позволит пациентам дольше вести самостоятельную жизнь и управлять делами до помещения в стационар. «Как по мне, это очень важно», — добавляет Эйзен.

Другие ученые не слишком верят в эффективность препарата. «Всё это мы уже видели раньше», — комментирует Патира.

«Клинической разницы, возможно, и нет», — признается Эрик Ларсон, доктор медицинских наук из Вашингтонского университета. По шкале, которую компании используют для оценки эффективности препарата — составляемой на основе опросов пациентов и сиделок о состоянии памяти больных, их суждениях и прочих когнитивных функциях — результаты леканемаба были статистически значимыми, но скромными. А статистическая значимость, означающая, что результаты, скорее всего, не были случайными, не всегда равноценна клинической, отмечает Ларсон. Изменение в скорости ухудшения состояния подопечных, к примеру, может быть незаметно для лиц, осуществляющих уход.

Более того, сообщения об отечности мозга у некоторых участников и два случая смерти — компании отрицают, что это связано с препаратом — заставляют усомниться в безопасности леканемаба. Однако исследователи болезни Альцгеймера уже давно привыкли к разочарованиям, поэтому даже заявление компании Roche, что второй долгожданный препарат, гантенерумаб, не прошел третью фазу клинических испытаний, не убавило воодушевления от последних новостей.

Значит ли это, что гипотеза амилоидного каскада верна?

Не обязательно. Тем не менее, это утверждает некоторых ученых в мысли, что поражение препаратом большего количества белков амилоида может привести к выраженному терапевтическому эффекту. «Я в восторге», — признается Руди Танзи, исследователь из Массачусетской больницы. Леканемаб не решает всех проблем, соглашается Танзи, но доказывает, что ученые на верном пути и в будущем смогут создать лекарства с большей эффективностью или увеличить ее при раннем применении.

Многие исследователи, однако, настроены скептически. С их точки зрения, незначительный эффект или его отсутствие в этих и более ранних испытаниях говорит о том, что амилоидные бляшки не являются причиной болезни Альцгеймера. Амилоид — это «скорее дым, а не огонь… который продолжает бушевать внутри нейронов», — подытоживает Смолл.

Часть 1. Жизнеспoсобна, но недостаточна

Посредственный эффект леканемаба не удивил и не впечатлил Ральфа Никсона, руководителя исследований в Центре изучения деменции Института психиатрических исследований имени Натана Кляйна в Нью-Йорке. «Если так планировалось доказать верность гипотезы, то была выбрана самая низкая планка, которая только приходит на ум», — замечает ученый.

Никсон находится в гуще исследований болезни Альцгеймера с самых первых дней существования гипотезы амилоидного каскада. Но он также руководил разработкой альтернативного взгляда на причины развития деменции — одного из многих, что игнорировались в пользу амилоидного объяснения, несмотря — по мнению многих ученых — на отсутствие значимых результатов.

Ряд последних открытий дал понять, что причиной Альцгеймера могут быть и другие не менее важные механизмы. По словам Дональда Уивера, одного из управляющих Института мозга имени Крембиля в Торонто, назвать амилоидную гипотезу нежизнеспособной, было бы преувеличением, но «она не является достаточной».

Новые версии происхождения болезни гораздо сложнее амилоидной и еще только формируются. Пока неясно, как они могут сказаться на врачебной практике. Однако, учитывая, что ученые устремили свой взгляд на фундаментальные механизмы, обуславливающие жизнь клеток, это может однажды в корне изменить подход к широкому спектру медицинских проблем, в том числе к старению.

Многие исследователи, включая тех, кто до сих пор придерживается гипотезы амилоидного каскада, согласны, что происходящее в глубинах мозга гораздо запутаннее, чем казалось еще недавно. Но если прежде альтернативные идеи замалчивались и заметались под ковер, то теперь на них стали обращать внимание.

На стене кабинета Никсона висят микроскопические фотографии в рамке — снимки мозга пациента с болезнью Альцгеймера, сделанные в лаборатории ученого почти 30 лет назад. Никсон указывает на большое фиолетовое пятно на фотографиях.

«Некоторые из новых данных мы уже видели прежде… еще в 1990-х годах», — говорит он. Но тогда одержимость гипотезой амилоидного каскада помешала Никсону и его коллегам распознать в этих пятнах то, чем они являлись на самом деле. Даже если бы они смогли сделать это, научное сообщество не было готово. «Нам бы тогда указали на дверь, — говорит ученый. — И всё же я дожил до тех времен, когда люди верят моим словам».

Часть 2. Подозрительные бляшки

Исследователи болезни Альцгеймера, как правило, эмоционально вовлечены в работу не только в силу ее значения для общества, но и так как зачастую это касается самого личного. Именно так обстоит дело с Кайлом Травальини, изучающим болезнь Альцгеймера в Алленовском институте исследований мозга в Сиэтле.

Жарким августовским днем 2011 года, когда Травальини только поступил в Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, он пригласил бабушку и дедушку в гости. В детстве они с бабушкой часто гуляли в Японском саду дружбы в Сан-Диего, так что казалось правильным вместе теперь совершить обзорную прогулку по кампусу.

Компания прогуливалась в тени огромных сосен университета по его просторной территории, рассматривая красивые кирпичные здания в романском стиле с черепичной крышей. Улыбающиеся бабушка с дедушкой расспрашивали внука обо всем, что видели по пути. «А это что за здание?» — спросила бабушка.

Затем она прошла еще раз мимо того же места и спросила опять. И опять.

«Тогда я впервые начал замечать… что-то явно не так», — рассказывает Травальини. В течение многих лет его бабушка списывала свою забывчивость на усталость. «Думаю, она не хотела, чтобы мы заметили проблему, — говорит ученый. — И потому находила различные отговорки». В конце концов бабушке диагностировали болезнь Альцгеймера, как когда-то и ее собственной матери, а также миллионам других людей по всему миру.

Дедушка поначалу отказывался признавать диагноз жены. По словам Патиры, это частая реакция супругов пациентов. Но отрицание перешло в бессильную злость, когда стало понятно, что ничего нельзя сделать.

Пожилой возраст не всегда приносит с собой болезнь Альцгеймера, но он входит в число наибольших факторов риска. И по мере увеличения средней продолжительности жизни болезнь Альцгеймера будет оставаться серьезной проблемой для здравоохранения и одним из ключевых камней преткновения современной медицины.

Болезнь начинается с ухудшения памяти и снижения когнитивных способностей, но через какое-то время она уже влияет на поведение, речь, координацию и даже подвижность человека. Поскольку эксперименты на живом человеческом мозге практически невозможны, ученым зачастую приходится полагаться на модель болезни у грызунов, которая не всегда применима к человеку. Более того, пациенты с Альцгеймером часто страдают при этом иными формами деменции, из-за чего понять, что именно происходит в мозге, еще сложнее.

Хотя до сих пор неизвестно, что вызывает болезнь Альцгеймера, сегодня мы всё же знаем о ней гораздо больше, чем в 1898 году, когда Эмиль Редлих, врач Второй психиатрической больницы Венского университета, впервые использовал слово «бляшки» для описания того, что он увидел в мозге двух пациентов с диагнозом «сенильная деменция» (известная также как «старческая» — форма приобретенного слабоумия, признаки которой отмечаются в среднем после 70 лет — прим. Newочём). В 1907 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер описал наличие бляшек, сгустков и атрофированных участков, визуализированных с помощью метода окрашивания серебром, в мозге Августы Детер — женщины, умершей в возрасте 55 лет от «пресенильной деменции» (симптомы пресенильной деменции, то есть деменции предстарческого возраста, дебютируют, как правило, в возрасте от 40 до 60 лет — прим. Newочём). В том же году чешский психиатр Оскар Фишер описал 12 случаев бляшек, которые он назвал «друзами» — от немецкого слова, обозначающего полость в камне с внутренним слоем, выложенным кристаллами.

К 1912 году Фишер зафиксировал случаи бляшек у десятка пациентов и чрезвычайно подробно описал каждый из них. Тем не менее, Эмиль Крепелин, основатель современной психиатрии, распорядился назвать заболевание в честь своего младшего коллеги по Психиатрической клинике Мюнхена — «болезнью Альцгеймера». Фишер и его вклад в науку были забыты на десятилетия после того, как в 1941 году ученый был арестован гестапо и отправлен в концентрационный лагерь, где скончался спустя год.

В течение следующих десятилетий знаний о болезни становилось всё больше, но она оставалась узкой областью интересов. Ларсон вспоминает, что, когда он учился в медицинском в 1970-х годах, исследователи продолжали игнорировать как болезнь Альцгеймера, так и процессы старения в целом. Считалось, что с возрастом человек естественным образом теряет способность запоминать информацию.

Практиковавшееся в то время «лечение» подобных состояний старости ужасает. «Людей привязывали к стульям и пичкали лекарствами, от которых им становилось только хуже, — рассказывает Ларсон. — Все были уверены, что слабоумие — просто следствие старости».

Однако всё изменилось в 1980-х годах, когда в ряде работ было сделано чрезвычайно важное открытие: мозг пожилых пациентов с деменцией и мозг молодых пациентов с пресенильной деменцией выглядят одинаково. Врачи и ученые поняли, что приобретенное слабоумие, вероятно, не просто признак преклонного возраста, а самостоятельное и потенциально излечимое заболевание. Тогда-то на болезнь Альцгеймера и обратили внимание. «И вот уже как несколько десятков лет от желающих попасть в это поле исследований нет отбоя», — подводит итог Ларсон.

Поначалу было много смутных, не поддающихся проверке теорий относительно причин развития заболевания — начиная с вирусов и воздействия на организм алюминия и заканчивая токсинами из окружающей среды и туманной концепцией под названием «ускоренное старение». Переломный момент наступил в 1984 году, когда Джордж Гленнер и Кейн Вонг из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что бляшки в мозге людей с синдромом Дауна (трисомией 21-й хромосомы) и бляшки в мозге больных Альцгеймером состоят из одного и того же белка — бета-амилоида. Раз образование амилоидных бляшек при синдроме Дауна обусловлено генетически, так, может, то же относится и к болезни Альцгеймера?

Откуда возникает бета-амилоид, оставалось непонятно. Возможно, он выделяется самими нейронами, или же поступает из других частей тела и проникает в мозг через кровь. Как бы то ни было, у исследователей внезапно появился подозреваемый в процессе нейродегенерации.

Статья Гленнера и Вонга привлекла внимание к амилоидной гипотезе. Но для того чтобы всколыхнуть научное сообщество, потребовалось фундаментальное генетическое открытие, сделанное сотрудниками лаборатории Джона Харди в Медицинской школе при больнице Святой Марии в Лондоне.

Часть 3. Проклятие «Семьи 23»

Однажды вечером в 1987 году Харди перебирал стопку писем у себя на столе. Ученый искал связь генетических мутаций с болезнью Альцгеймера, поэтому он и его команда разместили объявление в Вестнике общества Альцгеймера, обращаясь за помощью к семьям, где болезнь была обнаружена более чем у одного человека. В ответ пришли письма. Харди начал читать с верха стопки, но первое полученное исследователями письмо — то, которое изменило всё, — ждало в самом низу.

«Я думаю, моя семья могла бы вам помочь», — говорилось в письме Кэрол Дженнингс, школьной учительницы из города Ноттингем. У ее отца и нескольких из его братьев и сестер в возрасте около 50 лет была диагностирована болезнь Альцгеймера. Ученые отправили медсестру взять образцы крови у Дженнингс и ее родственников. Харди в своей работе назвал их «Семья 23» (письмо учительницы было 23-м, которое он прочитал). В течение следующих нескольких лет исследователи секвенировали гены семьи в поисках общей мутации, которая бы стала «Розеттским камнем» для понимания причин развития заболевания.

20 ноября 1990 года Харди и его команда стояли в кабинете своей лаборатории, слушая доклад их коллеги Мари-Кристин Шартье-Харлин по последним результатам проведенного ею генетического секвенирования. «Как только она обнаружила мутацию, мы поняли, к чему всё идет», — говорит Харди. У семьи Дженнингс была выявлена мутация в гене белка-предшественника амилоида (APP), который был открыт всего за пару лет до этого. APP — это молекула, которая расщепляется ферментами для образования бета-амилоида. Мутация же привела к избытку последнего.

В тот день Харди спешил домой со всех ног. Он вспоминает, как сказал жене, пока та кормила грудью ребенка: «Мы только что нашли нечто, что изменит нашу жизнь».

Пару месяцев спустя, где-то под Рождество, Харди с командой организовали конференцию в гериатрическом отделении больницы в Ноттингеме, где семья Дженнингс узнала о сделанном открытии. Одна из сестер Кэрол всё повторяла: «Слава богу, меня обошло». Но, проведя с ней время, Харди понял, что это не так — все в семье знали, что она тоже больна.

По словам Харди, Дженнингсы были верующей семьей, и свое участие в исследовании трактовали как провидение. Они были подавлены, но гордились внесенным вкладом — как и должны были, убежден Харди.

В феврале следующего года Харди с командой опубликовали результаты в журнале Nature, сообщив всему миру о мутации APP и ее значении. Форма болезни Альцгеймера Дженнингсов встречается редко и поражает всего около 600 семей во всем мире. Если один из родителей является носителем такой мутации, то дети унаследуют ее с вероятностью 50%, признаки чего в этом случае почти наверняка проявятся у них в возрасте до 65 лет.

Никто не знал, насколько схожи между собой наследственная болезнь Альцгеймера у Дженнингсов и гораздо более распространенная поздняя форма, которая обычно развивается после 65 лет. Тем не менее, открытие наводило на размышления.

В 1992 году Харди и его коллега Джеральд Хиггинс выпустили знаковую статью, где впервые был использован термин «гипотеза амилоидного каскада». Харди рассказывает: «Я думал, что работаю над простенькой публикацией, в которой, по сути, говорится, что если амилоид вызывает болезнь Альцгеймера в данном случае, то, возможно, он же и является ее причиной во всех остальных. Я напечатал материал, отправил его в Science, и они даже правки вносить не стали». Харди помыслить не мог, насколько популярной станет эта статья: на момент написания данного материала ее процитировали более 10 тысяч раз. Работа Харди и выпущенный немногим ранее обзор, опубликованный Деннисом Селкоу, исследователем из Гарвардской медицинской школы и Центра женского здоровья имени Бригама в Бостоне, стали основой для гипотезы амилоидного каскада.

Оглядываясь на то время, Харди вспоминает: «Мне тогда казалось, что антиамилоидная терапия станет этаким чудодейственным средством. Больше я так не думаю. Никто теперь так не думает».

Часть 4. Утечка ферментов

Исследователей привлекла красота и простота гипотезы амилоидного каскада, и вскоре их общей целью в лечении Альцгеймера стало устранение бляшек. 

В начале 1990-х научное сообщество «зацементировалось в едином мнении», поясняет Никсон. Сам же он и несколько других ученых так уверены не были. Логичнее, на его взгляд, было бы предположить, что амилоид накапливается внутри нейронов и убивает их еще до секреции, а не после, когда образуются бляшки между клетками. 

Никсон склонялся к другой теории Гарвардской медицинской школы. В те времена Гарвард располагал одним из первых в стране хранилищем образцов человеческого мозга. Когда умирал человек, завещавший свое тело науке, его мозг разрезали на тонкие пластинки и замораживали при температуре -80 градусов Цельсия для дальнейшего изучения. «Была проделана огромная работа», — вспоминает Никсон. Именно она сделала Гарвард главным центром исследований болезни Альцгеймера.

Как-то раз Никсон принялся изучать образец мозга, окрашенный антителами к определенным ферментам. При свете микроскопа он увидел, что антитела скапливаются на бляшках вне клеток мозга. И это было удивительно: ферменты, которые он изучал, должны находиться внутри органелл-лизосом. «Что указывало на атипичность лизосом, выделяющих эти ферменты», — поясняет Никсон.

Бельгийский биохимик Кристиан де Дюв, открывший лизосомы в 1955 году, называл их «суицидальными мешочками», поскольку они — центральный элемент жизненно важного процесса аутофагии («самопоедания» клетки). Лизосомы представляют собой мембранные пузырьки, везикулы, в которых содержится кислотная смесь из ферментов, способная растворять устаревшие частицы, органеллы и всё, в чем клетка больше не нуждается, включая потенциально опасные неправильно свернутые белки и патогены. Аутофагия особенно важна для нейронов, потому что они, в отличие от практически всех других клеток нашего тела, не способны делиться и воспроизводить сами себя. Нейроны должны быть в строю всю нашу жизнь. 

Означало ли это, что ферменты выделяются находящимися рядом нейронами, не способными выполнять свою функцию? Означало ли это окончательную смерть нейронов? Так или иначе, открытие Никсона намекало, что бляшки — не просто продукт накопления амилоида в межнейронном пространстве. Проблема могла появиться в самих клетках мозга и еще до возникновения бляшек. 

Но Селкоу и другие коллеги в Гарварде не разделили энтузиазм Никсона по поводу лизосом. Впрочем, они также воздержались от атак на его гипотезу и вели себя по-товарищески. Никсон даже был членом диссертационного совета у Руди Танзи, открывшего связанный с болезнью Альцгеймера APP ген и одного из главных сторонников гипотезы амилоидного каскада. 

«Все они были мне друзьями, просто мы расходились во взглядах», — говорит Никсон. Он вспоминает, что коллеги поздравляли его с проделанной работой, но были снисходительны. В их тоне читалось что-то вроде «Мы лично не считаем, что это так же важно для Альцгеймера, как история с бета-амилоидом. И нас это, признаться, не интересует».

Часть 5. Безальтернативность 

Никсон был не единственным ученым, кто искал альтернативу гипотезе амилоидного каскада. Некоторые из них полагали, что ответ кроется в нейрофибриллярных клубках — атипичных скоплениях тау-белка в нейронах, которые тоже являются маркерами болезни Альцгеймера и даже больше связаны с когнитивными симптомами, чем амилоидные бляшки. Еще одна группа ученых была уверена, что чрезмерная или неверно направленная активность иммунной системы может вызывать воспаление чувствительной нервной ткани и повреждать ее. Другие возлагали ответственность на дисфункцию холестеринового обмена или митохондрий, питающих нейроны.

Несмотря на достаточное количество теорий, гипотеза амилоидного каскада к концу 1990-х стала явным любимчиком биомедицинских организаций. Спонсоры и фармакологические компании вкладывали миллиарды долларов в разработку антиамилоидных препаратов и клинические испытания. С точки зрения финансирования, все остальные теории были задвинуты на второй план. 

И необходимо уточнить, почему так произошло. Хотя в амилоидном объяснении оставались белые пятна — откуда появляется амилоид и как именно наступает смерть нейронов, — идея была потрясающе конкретной. Гипотеза точно указывала молекулу и ген, определяла стратегию: избавиться от бляшек, чтобы остановить болезнь. У всех, кто мечтал покончить с загадкой болезни Альцгеймера, появился план действий. 

Другие теории, напротив, оставались довольно бесформенными (отчасти потому что им не уделялось столько внимания). Выбирая между антиамилоидными препаратами и поиском чего-то большего, но неопределенного, медицинское и фармакологическое сообщества сделали, казалось бы, очевидный выбор. 

«Идеи словно участвовали в дарвиновской гонке на выживание, — поясняет Харди. — И амилоидная гипотеза одержала верх». 

С 2002 по 2012 годы 48% разрабатываемых лекарств от болезни Альцгеймера и 65,6% клинических исследований сфокусировались на бета-амилоиде. И лишь 9% препаратов нацелились на тау-клубки как другую возможную причину Альцгеймера. Все остальные лекарства были призваны защитить нейроны от разрушения и смягчить последствия болезни уже после ее начала. У гипотезы амилоидного каскада практически не было альтернатив. 

Вот если бы только антиамилоидные препараты были действенными… 

Часть 6. Крушение надежд

Скоро стали поступать неутешительные новости о результатах клинических испытаний и тестов амилоидной гипотезы. В 1999 году фармакологическая компания Elan создала вакцину, призванную научить иммунную систему атаковать бета-амилоид. Компании пришлось остановить исследования в 2002 году в связи со случаями воспаления головного мозга у некоторых пациентов. 

В последующие годы еще несколько компаний протестировали действие синтетических антител к бета-амилоиду и выяснили, что они не произвели никакого эффекта на когнитивные функции пациентов с болезнью Альцгеймера. Другие испытания были нацелены на ферменты, способные расщепить бета-амилоид в APP-белке, а некоторые стремились избавиться от уже сформировавшихся в мозге бляшек. Всё безрезультатно. 

К 2017 году 146 препаратов были признаны неэффективными. Одобрение получили лишь четыре лекарства, но и они были нацелены на симптомы заболевания, а не его причину. Результаты были настолько разочаровывающими, что в 2018 году компания Pfizer покинула поле исследований. 

В 2021 году вышел обзор результатов 14 главных испытаний, подтвердивший, что сокращение амилоида вне клеток не улучшает когнитивные способности. Некоторые исследования, изучавшие взаимосвязь высокого уровня холестерина или воспалений в организме с болезнью Альцгеймера, также провалились. Впрочем, таких исследований было куда меньше, а значит и меньше было неудач. 

«Чувствовалась такая подавленность», — вспоминает Джессика Янг, доцент Университета Вашингтона. По мере того, как Янг изучала сперва биологию клетки, затем нейробиологию, и, наконец, становилась специалистом в области Альцгеймера, на ее глазах клинические испытания терпели неудачу одно за другим. «На молодых ученых, которые мечтали изменить мир, это действовало удручающе, — рассказывает она. — Что мы будем с этим делать? Ничего не работает». 

Был, однако, и лучик надежды. В 2016 году раннее испытание препарата адуканумаб, разработанного компанией Biogen, показало сокращение амилоидных бляшек и замедление угасания когнитивных функций у пациентов с Альцгеймером. Об этом авторы исследования рассказали журналу Nature. 

Однако в 2019 году Biogen свернула клинические испытания третьей фазы, заявив о неэффективности своего препарата. В следующем году компания вновь проанализировала данные исследования и, выявив, что на одной из фокусных групп, весьма небольшой, адуканумаб все-таки показал результат, запросила лицензию в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 

FDA одобрило адуканумаб в 2021 году, несмотря на возражения научных консультантов, утверждавших, что преимущества препарата слишком незначительны, чтобы перевесить риски. Решение ведомства разозлило даже ученых, поддерживающих гипотезу амилоидного каскада. Государственная программа Medicare, доступная в США лицам старше 65 лет, отказалась покрывать затраты на адуканумаб, поэтому препарат доступен, в основном, участникам клинических испытаний, либо пациентам, готовым заплатить за него самостоятельно. С момента начала массовых исследований по гипотезе амилоидного каскада прошло 30 лет, однако адуканумаб остается единственным одобренным препаратом, чье действие основано на данной гипотезе.

«Гипотеза может быть сколько угодно прекрасной, но, если ее терапевтическая польза равна нулю, она и гроша не стоит», — объясняет Никсон. 

Часть 7. «Еще один эксперимент»

Разумеется, провал клинических испытаний не означает автоматически, что тестируемая теория неверна. В частности, многие сторонники гипотезы амилоидного каскада утверждают что опыты потерпели неудачу только потому, что участники испытаний стали получать препарат слишком поздно. 

Слабость этого аргумента в том, что точных причин возникновения Альцгеймера не знает никто, а значит, невозможно определить, когда именно нужно начинать лечение. В группе риска можно оказаться и в 50, и в 15. А если факторы риска возникли у молодого человека, можно ли быть уверенными в том, что спустя десятилетия у него разовьется Альцгеймер? И насколько полезным будет лечение, если начать его столь рано? 

«Гипотеза амилоидного каскада эволюционировала настолько, что каждый раз, когда очередное открытие оспаривает тот или иной ее аспект, она превращается в новую», — поясняет Никсон. Но главная предпосылка, что исток патологий — межнейронные бляшки, остается прежней. 

Для Смолла, работающего над альтернативными теориями, сторонники гипотезы амилоидного каскада, которые всё так же истово ждут положительных результатов, превратились из «беспристрастных ученых в идеологов и фанатиков». «Они живут в воображаемом мире „еще одного эксперимента“. Всё это бесполезно для науки», — сокрушается он. 

Впрочем, даже в те времена, когда испытания препаратов по гипотезе амилоидного каскада еще продолжались, некоторые открытия ставили под сомнение ее саму. Так, с помощью нейровизуализации были подтверждены результаты, полученные ранее на вскрытиях, — некоторые пациенты, у которых на момент смерти имелось большое количество амилоидных бляшек в тканях мозга, никогда не страдали деменцией или другими когнитивными расстройствами. 

Эти неудачи также придают значимости «анатомическому несоответствию», отмеченному Алоисом Альцгеймером более ста лет назад. В двух областях мозга, где начинается нейронная патология болезни — гиппокампе и близлежащей энторинальной коре — обычно наблюдается наименьшее скопление амилоидных бляшек. Вместо этого амилоидные бляшки сначала откладываются в лобной коре, которая участвует на более поздних стадиях болезни и не демонстрирует гибели большого количества клеток, отмечает Смолл. Между первыми отложениями бета-амилоида или тау-белка и нейронной смертью с последующим когнитивным спадом могут пройти десятилетия, что ставит вопрос о наличии причинно-следственной связи между ними.

В июле 2022 года гипотеза вновь попала под удар, когда в журнале Science вышла сенсационная статья о том, что данные влиятельного исследования Nature 2006 года о связи между амилоидными бляшками и когнитивными симптомами болезни Альцгеймера могли быть сфабрикованы. Выводы той работы в свое время убедили исследователей в истинности амилоидной теории. По словам Патиры, после разоблачения многие из них поставили на ней «жирный крест».

Эйзен признает, что наука должна поощрять ученых применять разные подходы. «Но, разумеется, в академической медицине, как и в коммерческой науке, от результата зависит очень многое, — добавляет он. — Ответ определяет будущее карьеры».

На амилоидную гипотезу действительно возлагались большие надежды. В среднем на разработку одного лекарства от болезни Альцгеймера уходит более десяти лет и 5,7 миллиарда долларов. «Фармацевтические компании не стесняются напоминать о том, сколько денег они вложили», — добавляет Никсон.

Возможно, ввиду таких серьезных обязательств и прикованного к гипотезе внимания общественности, на некоторых исследователей оказывалось давление в пользу принятия амилоидной гипотезы даже после череды очевидных неудач. 

Когда Травальини учился на первом курсе магистратуры в Стэнфордском университете в 2015 году, его заинтересовало исследование Альцгеймера в качестве темы для диссертации. Такой выбор казался вполне естественным: эту болезнь диагностировали его бабушке, и он уже провел много часов за книгами по медицине в поисках информации, которая могла ей помочь. Он обратился за советом к двум преподавателям клеточной биологии.

«Они твердили: „Возьми другую тему для проекта“», — рассказывает Травальини. Профессора уверяли его, что проблема Альцгеймера практически решена. «Скорее всего, это амилоид, — вспоминает он их слова. — В ближайшие два-три года появятся действенные антиамилоидные препараты. Вот увидишь».

Когда Травальини обратился к третьему преподавателю, тот тоже посоветовал ему держаться подальше от темы Альцгеймера, но не потому, что она почти разгадана, а потому что «слишком сложна». «Займись лучше болезнью Паркинсона, — предложил профессор. — Ученым известно о ней гораздо больше, что в разы облегчит задачу».

Травальини отложил свои планы по работе над болезнью Альцгеймера, защитив диссертацию по топографии легких.

Исследователи, изучавшие болезнь Альцгеймера с иных точек зрения, напротив, столкнулись с большим сопротивлением. Многие, по словам Смолла, оказались «под гнетом приверженности амилоиду». Ученые не получали субсидий и грантов и просто не знали, как заниматься разработкой действительно волнующих их теорий.

«Такие попытки создать новую историю огорчали», — рассказывает Уивер. То была «непростая борьба» за финансирование его работы.

Когда Джордж Перри, доктор Техасского университета в Сан-Антонио, выдвинул теорию нейронного происхождения амилоида, «ее все отвергли». «Я прекратил работу, так как не смог добиться финансовой поддержки»,— делится он.

«Нет никакого великого заговора или чего-то подобного», запрещающего альтернативные подходы, — утверждает Рик Ливси, преподаватель биологии стволовых клеток в Университетском колледже Лондона. Но он также отмечает, что «существуют некоторые проблемы, связанные с инновациями в исследованиях деменции».

В 2016 году Кристиан Бел, профессор биохимии в Университетском медицинском центре Майнцского университета имени Иоганна Гутенберга в Германии, предпринял смелый шаг и организовал встречу под названием «После бета-амилоида» — бессрочное обсуждение новых идей о причинах болезни Альцгеймера. «Лично я получил немало критики от разных коллег из амилоидных областей, которым эта идея не понравилась», — признался он.

Продолжение следует. Это была первая часть лонгрида о болезни Альцгеймера. Следующий эпизод ждите через неделю.

По материалам Quanta Magazine
Автор: Ясмин Саплакоглу 
Заглавная иллюстрация: Harol Bustos for Quanta Magazine

Переводили: Елизавета Яковлева, Екатерина Кузнецова, Эвелина Пак, Софья Фальковская
Редактировала: Валерия Зитева
Научный редактор: Полина Безрукавая