А вот и вторая часть Лонгрида Quanta Magazine об истории изучения болезни Альцгеймера. Начало здесь.

Часть 8. Увеличенные эндосомы

Несмотря на все препятствия, некоторые исследования, не связанные с амилоидным каскадом, достигли значительного прогресса в начале 2000-х годов. В частности, одно важное открытие, сделанное на рубеже тысячелетий, оживило интерес к лизосомальному объяснению причин заболевания.

Энн Катальдо, научный сотрудник в лаборатории Никсона, изучала свойства особых органелл — эндосом — в мозге, пожертвованном Гарвардом. Эндосомы — это высокодинамичная сеть везикул под клеточной мембраной, способствующая работе лизосом. Их задача — принимать белки и другие материалы вне клетки, сортировать их и отправлять туда, где они нужны — в частности, в лизосомы для аутофагии. (Представьте, что эндосомы это клеточная версия DHL, — объясняет Янг.)

Катальдо заметила, что эндосомы нейронов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера имеют аномально большие размеры, будто с трудом справляются с обработкой собранных белков. Если молекулы, предназначенные для уничтожения, не маркируются, не перерабатываются или от них не избавляются должным образом, то нарушение эндосомно-лизосомного пути может вызвать ряд проблем как внутри, так и снаружи клеток. (Представьте себе неотсортированные, недоставленные посылки, скопившиеся в парке грузовиков DHL.)

Можно было бы предположить, что увеличение размера эндосом — просто следствие нарастающей патологии мозга, если бы не два важных момента. Во-первых, увеличения не наблюдается в мозге людей с другими нейродегенеративными заболеваниями. И второе — оно начинается еще до отложения амилоидных бляшек.

«Это открытие стало ключевым моментом», — заявляет Никсон.

Более того, Катальдо объяснила, что эндосомы были увеличены у людей, которые не имели симптомов Альцгеймера, но являлись носителями мутации APOE4, влияющей на обработку организмом холестерина. APOE4 — главный генетический фактор риска развития Альцгеймера с поздним началом. (Именно об этой мутации недавно узнал актер Крис Хемсворт, известный по роли супергероя Тора.) У людей, имеющих одну копию APOE4, риск развития болезни Альцгеймера повышен в два-три раза. У людей, как Хемсворт, имеющих две копии, риск повышен в восемь-двенадцать раз.

Катальдо, Никсон и их коллеги опубликовали свои открытия в 2000 году. С тех пор были получены данные, подтверждающие нарушения в работе лизосом при различных заболеваниях — от нейродегенеративных до «лизосомных болезней накопления», — при которых токсичные молекулы накапливаются в лизосомах вместо того, чтобы распадаться. Также было обнаружено, что процесс расщепления APP для образования бета-амилоида в нейронах происходит внутри их эндосом. Исследования показали, что в стареющих клетках эндосомно-лизосомная система работает некорректно — что сделало эти органеллы важной темой для исследований долголетия.

Катальдо умерла в 2009 году, и работа над эндосомами в лаборатории Никсона застопорилась. Однако в то время над этой темой вовсю трудились Смолл и его команда. В 2005 году они обнаружили доказательства того, что при болезни Альцгеймера в некоторых эндосомах могут наблюдаться сбои в работе комплекса белков, известного как ретромер, провоцирующие эндосомные «пробки» и, как следствие, накопление амилоида в нейронах.

Часть 9. Сила убеждения генетики 

Подобно тому, как генетические эксперименты, проведенные Харди и другими учеными, помогли в свое время выдвинуть гипотезу амилоидного каскада на первый план, за последние 15 лет исследование генов продвинуло и ряд альтернативных гипотез. «Генетика — это определенно главный инструмент к пониманию происходящего», — утверждает Ливси.

Начиная с 2007 года, масштабные статистические исследования генома выявили десятки новых генетических факторов риска болезни Альцгеймера. Эти гены, в целом, гораздо слабее по своему воздействию, чем APOE4, но все они увеличивают вероятность развития заболевания и, кроме того, напрямую связывают его поздние формы с многочисленными биохимическими путями в клетках, включая иммунную систему, метаболизм холестерина и эндосомно-лизосомную систему. Многие из этих генов к тому же при Альцгеймере активизируются первыми. Сделанные открытия убедили общественность в важности поиска альтернатив.

Эндосомно-лизосомная гипотеза становилась не только более точной, но и более важной частью разгадки болезни Альцгеймера.

Сторонники гипотезы амилоидного каскада, однако, по-прежнему считают, что генетика на их стороне. В настоящее время известны только три гена, которые непосредственно вызывают болезнь Альцгеймера, а не просто повышают риск ее развития, — это белки APP (проклятие семьи Дженнингс), пресенилин один и пресенилин два. И мутации в каждом из них вызывают скопления амилоида.

Но исследования также предполагают, что действие этих факторов шире, чем описывает амилоидная гипотеза. Например, в 2010 году Никсон и его команда сообщили, что мутации в пресенилине 1 нарушают функцию лизосом. Данные, помимо прочего, свидетельствуют о том, что все три причинных гена ответственны за увеличение эндосом.

Споры о значении полученных результатов продолжаются. Однако многие исследователи в данной области чувствуют, как та смещается в сторону признания, что не один только амилоид имеет значение. «Теперь [на борту] достаточно пассажиров, и я думаю, что новое послание будет звучать так: „Делайте то, что считаете правильным“», — комментирует Никсон.

Часть 10. Цветы деменции

На столе Никсона копия июньского выпуска Nature Neuroscience, а рядом кружка с принтом обложки — подарок ведущего автора исследования. 

Главная статья выпуска — та, где Никсон и его команда представили одно из сильнейших доказательств того, что простая версия амилоидной гипотезы неверна и что куда более глубинные процессы в нейронах вызывают сбой. Если результаты опытов на мышах и нескольких тканях человека подтвердятся в последующих исследованиях, это может кардинально изменить понимание происхождения болезни Альцгеймера.

Используя новый зонд, ученые флуоресцентно пометили лизосомы, участвующие в аутофагии у мышей с генетической формой Альцгеймера. Зонд позволил исследователям наблюдать за развитием болезни у живых мышей под огромным конфокальным микроскопом. Первая из полученных микрофотографий стала «самым впечатляющим снимком в нашей коллекции, — заявляет Никсон. — Я не видел ничего подобного раньше». На фото были изображены мозговые структуры, похожие на цветы.

Эти «цветы» оказались нейронами с токсичными скоплениями белков и молекул. Участники команды провели голосование, в результате которого было решено назвать эти нейроны PANTHOS, от древнегреческого ánthos (переводится как «цветок») с добавлением буквы «p» от английского poison, означающего «яд».

В ходе дальнейшей работы выяснилось, что нейроны PANTHOS — это продукт неправильной аутофагии. Обычно при аутофагии высококислотные лизосомы, несущие пищеварительные ферменты, сливаются с несущими отходы везикулами. В результате слияния образуется аутолизосома — структура, в которой отходы перевариваются и затем возвращаются в клетку. Однако известно, что аутолизосомы мышей с болезнью Альцгеймера разбухают, накапливая бета-амилоид и другие отработанные белки. Лизосомам и аутолизосомам не достает кислотности, чтобы переварить отходы.

Нейроны в таком случае продолжают создавать всё больше и больше аутолизосом, каждая из которых увеличивается в размерах. После чего они проникают в клеточную мембрану, выталкивая ее части наружу и образуя «лепестки» цветочных форм, которые обнаружил Никсон. Разросшиеся аутолизосомы также скапливаются в центре нейрона, сливаясь с находящимися там органеллами и образуя скопления амилоидных нитей, уже похожие на бляшки.

В конечном итоге аутолизосомы разрываются и высвобождают токсичные ферменты, повреждая и медленно убивая клетку. Затем содержимое мертвой клетки попадает в окружающее пространство и отравляет близлежащие клетки, которые, в свою очередь, тоже превращаются в нейроны PANTHOS. Клетки микроглии, являющиеся частью иммунной системы мозга, активизируются для устранения беспорядка, повреждая вместе с тем находящиеся рядом нейроны.

Никсон с коллегами поняли и другое: при использовании традиционных методов окрашивания и визуализации, белки, накапливающиеся в аутолизосомах нейронов PANTHOS, будут выглядеть точно так же, как классические амилоидные бляшки вне клеток. Внеклеточные амилоидные бляшки не убивают клетки, потому что клетки к тому времени уже мертвы.

Открытие предполагает, что антиамилоидная терапия бесполезна. «Это как пытаться вылечить мертвеца, — уверяет Никсон. — Удалить бляшки — всё равно что снять надгробную плиту».

Поскольку первоначальные результаты были получены из опыта на мышах, команда стала искать похожие нейроны PANTHOS в человеческих образцах. Зная, что именно нужно искать, они легко справились с задачей. Сидя за пультом конфокального микроскопа, заполнявшего собой половину темной и пыльной комнаты в лаборатории Никсона, ученый Филипп Ставридес переключал поле фокуса вверх и вниз на одном из образцов человеческого мозга, пораженного болезнью Альцгеймера. Яркие всплески зеленых, красных и синих ядовитых «цветов» заполнили экран микроскопа.

Когда нарушен процесс аутофагии 

Согласно одной из теорий, Альцгеймер возникает вследствие нарушения переработки клеточных отходов в нейронах.

Внутри нейрона

1. Слабокислотные лизосомы производят аутолизосомы, не способные уничтожать шлаки.

2. Аутолизосомы накапливают отходы клетки и растут в количестве.

3. Переполненные аутолизосомы вырываются из клеточной мембраны. Возле ядра они создают плотную основу из нитей бета-амилоида.

4. Аутолизосомы взрываются, высвобождая токсины, которые убивают нейрон.

Вне нейрона:

5. Клеточная мембрана разрывается, пропуская токсины в межнейронное пространство.

6. Микроглия, иммунная система клеток мозга, активируется, чтобы очистить мусор.

7. Токсины, отходы и микроглия разрушают ближайшие нейроны, приближая дисфункцию последних.

8. Остатки мертвых нейронов образуют скопления, похожие на амилоидные бляшки.

«Работа в самом деле вышла интересной и еще на шаг приблизила нас к разгадке болезни», — резюмирует Шарлотта Тойниссен, преподаватель нейрохимии в Медицинских центрах Амстердамского университета. Ученая объясняет, что понимание механизмов ранних нарушений при болезни Альцгеймера может помочь не только в разработке лекарств, но и в определении биомаркеров. «Исключительная работа», — добавляет Перри.

Давно идут споры о том, какая форма амилоида наиболее токсична и в какой области наносимый ущерб максимален. Теперь имеется достаточно доказательств, что внутриклеточный амилоид играет важную роль в развитии болезни, — заключает Эйзен. По словам ученого, на сегодняшний день наибольший интерес представляет то, насколько часто и широко эти аномалии проявляются в мозге при болезни Альцгеймера. Что касается лекарственной терапии, то, по его мнению, теперь «как никогда важно продолжать поиск малых молекул, способных проникать в клетку и фактически ингибировать ферменты, генерирующие бета-амилоид».

С момента публикации статьи, посвященной PANTHOS, Никсону и его команде, возможно, удалось обнаружить ответ, почему лизосомы пациентов с болезнью Альцгеймера не окисляются должным образом. Когда APP переваривается в эндосоме, одним из побочных продуктов является бета-амилоид, а другим — белок под названием бета-CTF. Слишком большое количество этого белка подавляет систему закисления лизосом. При разработке лекарств бета-CTF может стать еще одной важной потенциальной мишенью, не замечавшейся ранее, — заключает Никсон.

Часть 11. Все части «слона»

Через неделю после публикации статьи о нейронах PANTHOS Никсон и несколько других исследователей были отмечены Премией Оскара Фишера — наградой, присуждаемой Техасским университетом в Сан-Антонио за новаторские идеи в сфере изучения болезни Альцгеймера.

Изначально награда предназначалась тому, кто смог бы представить наиболее исчерпывающее объяснение причин заболевания. Но основателям пришлось разделить приз в силу «невозможности охватить разом все аспекты столь сложной болезни». 

Никсон был номинирован на премию за описание проблем, связанных со способностью эндосом переносить белки, а лизосом — очищать их. Другие лауреаты были отмечены за исследования нарушений холестеринового обмена, митохондрий, нейронных стволовых клеток и нейронной идентичности. 

Понимание последовательности событий при развитии болезни довольно размыто: ученые до сих пор спорят, какие процессы первичны. Но, вероятно, все неисправности биохимических путей в клетках являются тесно связанными кусочками одной большой головоломки.

«Я считаю, что все они могут быть объединены в одно целое, которое я называю „слоном“», — объясняет Никсон. Дисфункция лизосом или эндосом, к примеру, может влиять на другие пути, провоцируя сбои в работе как отдельных клеток, так и всего мозга. А если все нарушения взаимосвязаны, то, возможно, уникального триггера болезни Альцгеймера не существует. 

Другие исследователи тоже постепенно начинают рассматривать болезнь Альцгеймера не как отдельное расстройство, а скорее как совокупность связанных между собой дисфункций. Если это так, лечение, направленное только на один белок в этом каскаде, например, амилоид, может и не иметь большого терапевтического эффекта. Однако совокупность лекарств — скажем, одно из которых направлено на «ноги» «слона», другое — на «хвост», еще одно — на «хобот» — вполне может сбить гиганта с ног. 

И все-таки слишком многие настаивают на дебатах в ключе «или — или», поясняет Никсон. Критики упрекают исследователя за веру в важность эндосомно-лизосомного механизма, видя в этом попытку нивелировать значимость бета-амилоида. «Как будто нельзя совместить две хорошие идеи», — сетует тот. 

В случае с болезнью Альцгеймера бета-амилоид, возможно, играет роль убийцы, пока широкий круг других токсичных белков не менее активно участвует в уничтожении клетки, рассуждает ученый. Бета-амилоид, по словам Никсона, можно уподобить банановой кожуре в корзине для мусора, «среди которого есть масса более страшных вещей».

Смолл соглашается с целесообразностью слияния эндосомно-лизосомной гипотезы, гипотез нейровоспаления и амилоидного каскада в одну большую теорию. Останется только «обрезать всё лишнее бритвой Оккама», говорит он. 

Последствия принятия более широкого подхода к проблеме могут выйти далеко за пределы области исследований Альцгеймера. Полученные учеными ключи к разгадке причин заболевания могут помочь нам лучше понять другие нейродегенеративные расстройства — такие как болезнь Паркинсона или боковой амиотрофический склероз (БАС, или болезнь Лу Герига) — и даже процессы старения. Впрочем, может случиться и противоположным образом: Уивер часто изучает литературу, посвященную БАС и Паркинсону в надежде, что высказанные в ней идеи смогут однажды «перекочевать в наш мир». 

Часть 12. Новые лекарства, новые теории 

Энтузиазм в отношении отличных от гипотезы амилоидного каскада объяснений не означает, что люди потеряли интерес к проходящим испытания антиамилоидным препаратам. Эйзен и многие другие исследователи не теряют оптимизма, надеясь, что им удастся развить умеренный успех леканемаба. Даже если лекарства устраняют лишь часть проблем при болезни Альцгеймера, любое улучшение может оказаться спасательным кругом для пациента. 

«Больным нужно хоть что-то», — поясняет Уивер. «И я искренне надеюсь, что одна из наших идей окажется правильной». 

После стольких лет неудач в разработках лекарства достигнутые леканемабом результаты были с воодушевлением встречены Харди. Ученый прилетел из Лондона в Сан-Франциско, чтобы лично присутствовать на презентации итогов клинических испытаний в рамках ноябрьской конференции по болезни Альцгеймера. Конечно, он мог посмотреть доклад онлайн, находясь дома, однако ему было важно почувствовать себя частью происходящего и «узнать, что думают об этом люди». 

Хотя Харди стоял у истоков гипотезы амилоидного каскада и до сих пор верит в нее, он всегда был открыт новым идеям. 

В 2013 году Харди и его команда обнаружили, что мутации в гене, отвечающем за иммунную систему, увеличивают риск развития позднего Альцгеймера. С тех пор в своих исследованиях он переключился на изучение микроглии. По мнению Харди, амилоидные отложения могут напрямую провоцировать работу микроглии, вызывая воспаление. 

Многие исследователи воспринимают иммунную систему как заманчиво гибкое объяснение причин возникновения Альцгеймера, совместимое как с гипотезой амилоидного каскада, так и с другими идеями. В опубликованном в июле 2020 года материале для журнала The Lancet перечислялись многочисленные факторы риска развития деменции — от загрязнения воздуха и многократных травм головы до систематических инфекционных заболеваний. «И этот список продолжается в том же духе, — отмечает Уивер. — Догадки самые разные». 

Единственное, что связывает перечисленные факторы, — иммунная система. Если вы ударяетесь головой и повреждаете ткани, именно иммунная система займется устранением последствий для вашего организма; если вы подхватили какой-нибудь вирус, с ним будет сражаться именно ваша иммунная система; при загрязнении воздуха иммунная система активизируется и запускает воспалительный процесс. Как показали исследования, даже социальная изоляция может повлечь за собой воспаление мозга, а депрессия, по словам Уивера, является известным фактором риска в развитии деменции. 

Иммунная система также тесно связана с системой лизосом. «То, насколько успешно лизосомный путь клетки осуществляет усвоение, расщепление или переработку белков, имеет решающее значение для того, каков будет нейроимунный ответ», — объясняет Янг. 

Однако эндосомно-лизосомная сеть — тоже чрезвычайно тонкая система, состоящая из огромного количества подвижных компонентов, по-разному ведущих себя в клетках разного типа. Что, по мнению Янг, делает ее еще более сложной мишенью для лекарств. Тем не менее, она надеется, что в ближайшие несколько лет мы увидим сконцентрированные на этой сети клинические испытания. Сейчас Янг, Смолл и Никсон работают над ее различными аспектами. 

Часть привлекательности гипотезы амилоидного каскада обеспечивает простота предлагаемого решения. Другие версии привносят дополнительную сложность. Сложность, с которой ученые — и растущее число стартапов — теперь готовы столкнуться. 

Часть 13. В ожидании перемен 

Травальини вернулся к изучению Альцгеймера, заканчивая диссертацию. В октябре 2021 года он начал работу в Институте Аллена по просеву образцов мозга людей, умерших вследствие этого заболевания. Ученый и его команда готовят к изданию Сиэтлский атлас клеток болезни Альцгеймера — своего рода предметный указатель, поясняющий влияние болезни на те или иные клетки мозга. В рамках этой работы анализируются изменения в деятельности более чем ста типов клеток коры головного мозга по мере прогрессирования болезни Альцгеймера.

«Клеточная сторона заболевания настолько важна, потому что позволяет поместить всё, что мы знаем о молекулярных изменениях, в контекст клетки, где они и происходят, на самом деле», — объясняет Травальини. Если нанести амилоид или тау-белок на клетки в чаше, те начнут разрушаться и умирать. «Но пока что неясно, какие изменения происходят в клетках различного типа». 

Работа ученого уже привела к ряду интересных открытий: например, что наиболее чувствительными к заболеванию являются нейроны, образующие длинные соединения в коре головного мозга — зоне, отвечающей за большую часть наших когнитивных способностей. 

Травальини и его коллеги также заметили рост числа клеток — в частности, микроглии, — добавив аргумент в пользу того, что нейровоспаление находится во главе процесса. Ученые также обнаружили ряд ошибок в экспрессии генов в мозге людей с болезнью Альцгеймера — и в том числе генов, связанных с лизосомно-эндосомной сетью. Со временем данные исследования могут помочь определить точный момент, когда в тех или иных клетках что-то идет не так, что позволило бы разгадать одну из величайших загадок этой болезни. 

Травальини старался как можно чаще навещать бабушку с дедушкой. Какое-то время назад его бабушке пришлось переехать в дом престарелых — дедушка последовал за ней. «Хотел быть рядом», — объясняет Травальини. 

Бабушка и дедушка ученого не расставались с тех пор, как познакомились студентами в Филадельфии. Они поженились 60 лет назад в Японии, где мужчина проходил военную службу. Ему было нелегко наблюдать, как бабушка постепенно словно ускользает из жизни. Но недавно положение стало совсем плачевным, когда мужчине тоже поставили диагноз «деменция» — пусть и без связи с болезнью Альцгеймера. По словам Травальини, дедушка мог с любовью говорить о своей жене, а сразу после этого резко добавить, что «не испытывает к ней чувств». Родные в такие моменты старались напомнить ему, что это неправда, что это побочный эффект болезни. 

Бабушка Травальини скончалась 1-го декабря в возрасте 91 года. 

Ее болезнь зашла слишком далеко, чтобы она могла понимать, над чем работает ее внук. Но, по крайней мере, дедушка ученого знал, что тот трудится над проблемами деменции. «Он по-настоящему мной гордился», — добавляет Травальини. 

Для таких ученых, как Травальини, большую роль играет и другого рода «семейная поддержка». Миллионы семей по всему миру добровольно помогают в тестировании новых препаратов и идей, благодаря которым мы должны научиться лучше понимать болезнь Альцгеймера — в то же время прекрасно осознавая, что исследователи вряд ли достигнут прорыва достаточно скоро, чтобы успеть им помочь.

До появления действенных методов лечения Патира продолжит помогать своим пациентам с деменцией, сопровождая их на этом пути и помогая по-новому выстраивать отношения с их семьями. Величайший страх ее подопечных — однажды не узнать своих внуков. «Об этом больно думать, — говорит Патира. — Думать о том, что это ждет твоих близких, еще больнее». 

Исследования в данной области, более открытой теперь для альтернативных гипотез, продолжат развиваться — со своими взлетами и падениями. «Даже если что-то не получается, вы извлекаете уроки из неудач, — считает Патира. — Это неприятно для медицины, но продуктивно для науки». 

Часть 14. «Кэрол знала, что ее ждет»

Вскоре после того, как Харди обнаружил, что за предрасположенность членов семьи Дженнингс к Альцгеймеру отвечает ген белка-предшественника бета-амилоида, Кэрол оставила работу в школе, чтобы посвятить всё свое время поддержке и продвижению исследований болезни Альцгеймера. В последующие десятилетия она тесно работала с Харди и другими учеными из Лондонского колледжа. 

Бывшая учительница никогда не сдавала анализ на генетическую мутацию, из-за которой у ее отца, трех теть и дяди — пятерых из одиннадцати членов ее семьи — развился Альцгеймер. «Она не видела в этом смысла, поскольку мы всё равно ничего не смогли бы поделать, — объясняет ее муж Стюарт Дженнингс. — Она часто говорила: „Я с таким же успехом каждый день могу попасть под автобус, так зачем беспокоиться о чем-то, что произойдет только спустя 30 лет?“» Двое детей пары также не проходили никаких обследований. 

В 2012 году Кэрол Дженнингс поставили тот самый диагноз. Ей было 58. Дженнингс принадлежит к очень небольшой группе людей, в случае с которыми ученые могут четко назвать причину нарушений в мозге. В случае с большинством пациентов, чье заболевание не связано со специфическим геном, ситуация намного сложнее. 

«Интересно, что на первых порах болезни ей стало хуже удаваться именно то, что и раньше не особо получалось», — объясняет Стюарт. «Мы часто смеялись, что она может заблудиться даже по пути из спальни в ванну». Со временем шутка стала реальностью. Кэрол также всегда отличалась склонностью к прокрастинации — а с болезнью и вовсе делала всё буквально в последний момент. 

Затем Дженнингс стала терять и те навыки, в которых была хороша, как, например, умение складывать вещи и наводить порядок. Официальный диагноз был поставлен только спустя несколько лет, однако, когда врачи назвали всё своими именами, в первые дни было очень тяжело. Стюарт описывает ситуацию так: «Кэрол знала, что ее ждет». 

Поэтому она принялась давать указания. Кэрол сказала Стюарту, что после смерти ее мозг нужно пожертвовать архиву Университетского колледжа Лондона — как уже было сделано ранее с другими диагностированными членами ее семьи. Дженнингс также добавила, что муж не обязан ухаживать за ней дома, если справляться будет слишком тяжело, но должен следить за тем, чтобы она была пребывала в чистоте. Не упустила ни одной детали. «Она великолепно подошла к ситуации. Предусмотрела абсолютно все. Я, на самом деле, просто помогал ей чем мог», — поделился Стюарт. 

Ему удалось сделать так, чтобы Кэрол смогла остаться дома — и ученые из Университетского колледжа продолжают следить за семьей Дженнингсов. Сын Кэрол и Стюарта Джон теперь тесно сотрудничает с ними. 

Во время созвона в Zoom Стюарт периодически поглаживал Кэрол по голове — та лежала с простудой. Из-за Альцгеймера она не может встать с постели и практически не разговаривает, не считая односложных ответов на некоторые вопросы. Во время разговора она то погружалась в дремоту, то просыпалась, но, когда она следила за ходом интервью, то не казалась безучастной. 

Возможно, в эти моменты какая-то часть ее возвращалась на сцену, откуда Кэрол читала лекции о болезни Альцгеймера, с легкостью подбирая слова, вдохновляя и восхищая свою аудиторию. В своих выступлениях она всегда подчеркивала, что «речь идет о семьях, а не о пробирках или лабораториях». Стюарт считает, «это мощное заявление для представителей фармацевтических компаний». 

Кэрол не беспокоило, что изменить ход ее болезни с помощью прорывных лекарств так и не удалось — это пустяк. «Будущее наших детей и новых поколений — вот что всегда стояло для нее на первом месте». 

По материалам Quanta Magazine
Автор: Ясмин Саплакоглу 
Заглавная иллюстрация: Harol Bustos for Quanta Magazine

Переводили: Елизавета Яковлева, Екатерина Кузнецова, Эвелина Пак, Софья Фальковская
Редактировала: Валерия Зитева
Научный редактор: Полина Безрукавая

Начинается всё незаметно. Потерянный телефон. Забытое слово. Пропущенная встреча. К тому времени, когда человек заходит в кабинет врача, обеспокоенный непонятной забывчивостью или снижением когнитивных способностей, изменения в мозге уже проделали долгий путь — изменения, которые мы всё еще не способны остановить или обратить вспять. У болезни Альцгеймера, самой распространенной формы деменции, нет лечения.

«Мало что можно сделать. Эффективных методов терапии нет. Лекарств нет», — говорит Ридди Патира, специалист в области поведенческой неврологии из штата Пенсильвания, исследующая нейродегенеративные заболевания.

А ведь всё должно было быть совсем иначе.

Три десятилетия назад ученые думали, что раскрыли тайну возникновения болезни Альцгеймера. Речь о гипотезе «амилоидного каскада». Она гласит, что белок под названием бета-амилоид образует липкие токсичные бляшки между нейронами, разрушая их и запуская цепочку процессов, которые приводят к медленной смерти мозга.

По словам Скотта Смолла, руководителя Центра исследований болезни Альцгеймера в Колумбийском университете, гипотеза амилоидного каскада была простой и «заманчиво убедительной». Нацеливая лекарство на амилоидные бляшки, ученые надеялись остановить или предотвратить прогрессирование заболевания. 

Для проверки данного предположения потребовались десятки лет и миллиарды долларов. Однако ни одно из клинических испытаний множества лекарственных соединений не продемонстрировало существенного изменения состояния пациентов.

Всё изменилось, когда в сентябре 2022 года фармацевтические гиганты Biogen и Eisai объявили, что среди участников третьей фазы клинических испытаний, принимавших антиамилоидный препарат леканемаб, зафиксировано снижение когнитивных нарушений на 27% по сравнению с контрольной группой. В ноябре на презентации в Сан-Франциско компании представили данные по испытаниям взволнованной публике. С ними можно ознакомиться в научном журнале New England Journal of Medicine.  

«Поскольку Альцгеймер прогрессирует в течение 25 лет, есть надежда, что своевременно назначенный леканемаб замедлит этот процесс», — рассказывает Пол Эйзен, преподающий неврологию в Медицинской школе имени Кека при Университете Южной Калифорнии. Продление легких стадий протекания болезни позволит пациентам дольше вести самостоятельную жизнь и управлять делами до помещения в стационар. «Как по мне, это очень важно», — добавляет Эйзен.

Другие ученые не слишком верят в эффективность препарата. «Всё это мы уже видели раньше», — комментирует Патира.

«Клинической разницы, возможно, и нет», — признается Эрик Ларсон, доктор медицинских наук из Вашингтонского университета. По шкале, которую компании используют для оценки эффективности препарата — составляемой на основе опросов пациентов и сиделок о состоянии памяти больных, их суждениях и прочих когнитивных функциях — результаты леканемаба были статистически значимыми, но скромными. А статистическая значимость, означающая, что результаты, скорее всего, не были случайными, не всегда равноценна клинической, отмечает Ларсон. Изменение в скорости ухудшения состояния подопечных, к примеру, может быть незаметно для лиц, осуществляющих уход.

Более того, сообщения об отечности мозга у некоторых участников и два случая смерти — компании отрицают, что это связано с препаратом — заставляют усомниться в безопасности леканемаба. Однако исследователи болезни Альцгеймера уже давно привыкли к разочарованиям, поэтому даже заявление компании Roche, что второй долгожданный препарат, гантенерумаб, не прошел третью фазу клинических испытаний, не убавило воодушевления от последних новостей.

Значит ли это, что гипотеза амилоидного каскада верна?

Не обязательно. Тем не менее, это утверждает некоторых ученых в мысли, что поражение препаратом большего количества белков амилоида может привести к выраженному терапевтическому эффекту. «Я в восторге», — признается Руди Танзи, исследователь из Массачусетской больницы. Леканемаб не решает всех проблем, соглашается Танзи, но доказывает, что ученые на верном пути и в будущем смогут создать лекарства с большей эффективностью или увеличить ее при раннем применении.

Многие исследователи, однако, настроены скептически. С их точки зрения, незначительный эффект или его отсутствие в этих и более ранних испытаниях говорит о том, что амилоидные бляшки не являются причиной болезни Альцгеймера. Амилоид — это «скорее дым, а не огонь… который продолжает бушевать внутри нейронов», — подытоживает Смолл.

Часть 1. Жизнеспoсобна, но недостаточна

Посредственный эффект леканемаба не удивил и не впечатлил Ральфа Никсона, руководителя исследований в Центре изучения деменции Института психиатрических исследований имени Натана Кляйна в Нью-Йорке. «Если так планировалось доказать верность гипотезы, то была выбрана самая низкая планка, которая только приходит на ум», — замечает ученый.

Никсон находится в гуще исследований болезни Альцгеймера с самых первых дней существования гипотезы амилоидного каскада. Но он также руководил разработкой альтернативного взгляда на причины развития деменции — одного из многих, что игнорировались в пользу амилоидного объяснения, несмотря — по мнению многих ученых — на отсутствие значимых результатов.

Ряд последних открытий дал понять, что причиной Альцгеймера могут быть и другие не менее важные механизмы. По словам Дональда Уивера, одного из управляющих Института мозга имени Крембиля в Торонто, назвать амилоидную гипотезу нежизнеспособной, было бы преувеличением, но «она не является достаточной».

Новые версии происхождения болезни гораздо сложнее амилоидной и еще только формируются. Пока неясно, как они могут сказаться на врачебной практике. Однако, учитывая, что ученые устремили свой взгляд на фундаментальные механизмы, обуславливающие жизнь клеток, это может однажды в корне изменить подход к широкому спектру медицинских проблем, в том числе к старению.

Многие исследователи, включая тех, кто до сих пор придерживается гипотезы амилоидного каскада, согласны, что происходящее в глубинах мозга гораздо запутаннее, чем казалось еще недавно. Но если прежде альтернативные идеи замалчивались и заметались под ковер, то теперь на них стали обращать внимание.

На стене кабинета Никсона висят микроскопические фотографии в рамке — снимки мозга пациента с болезнью Альцгеймера, сделанные в лаборатории ученого почти 30 лет назад. Никсон указывает на большое фиолетовое пятно на фотографиях.

«Некоторые из новых данных мы уже видели прежде… еще в 1990-х годах», — говорит он. Но тогда одержимость гипотезой амилоидного каскада помешала Никсону и его коллегам распознать в этих пятнах то, чем они являлись на самом деле. Даже если бы они смогли сделать это, научное сообщество не было готово. «Нам бы тогда указали на дверь, — говорит ученый. — И всё же я дожил до тех времен, когда люди верят моим словам».

Часть 2. Подозрительные бляшки

Исследователи болезни Альцгеймера, как правило, эмоционально вовлечены в работу не только в силу ее значения для общества, но и так как зачастую это касается самого личного. Именно так обстоит дело с Кайлом Травальини, изучающим болезнь Альцгеймера в Алленовском институте исследований мозга в Сиэтле.

Жарким августовским днем 2011 года, когда Травальини только поступил в Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, он пригласил бабушку и дедушку в гости. В детстве они с бабушкой часто гуляли в Японском саду дружбы в Сан-Диего, так что казалось правильным вместе теперь совершить обзорную прогулку по кампусу.

Компания прогуливалась в тени огромных сосен университета по его просторной территории, рассматривая красивые кирпичные здания в романском стиле с черепичной крышей. Улыбающиеся бабушка с дедушкой расспрашивали внука обо всем, что видели по пути. «А это что за здание?» — спросила бабушка.

Затем она прошла еще раз мимо того же места и спросила опять. И опять.

«Тогда я впервые начал замечать… что-то явно не так», — рассказывает Травальини. В течение многих лет его бабушка списывала свою забывчивость на усталость. «Думаю, она не хотела, чтобы мы заметили проблему, — говорит ученый. — И потому находила различные отговорки». В конце концов бабушке диагностировали болезнь Альцгеймера, как когда-то и ее собственной матери, а также миллионам других людей по всему миру.

Дедушка поначалу отказывался признавать диагноз жены. По словам Патиры, это частая реакция супругов пациентов. Но отрицание перешло в бессильную злость, когда стало понятно, что ничего нельзя сделать.

Пожилой возраст не всегда приносит с собой болезнь Альцгеймера, но он входит в число наибольших факторов риска. И по мере увеличения средней продолжительности жизни болезнь Альцгеймера будет оставаться серьезной проблемой для здравоохранения и одним из ключевых камней преткновения современной медицины.

Болезнь начинается с ухудшения памяти и снижения когнитивных способностей, но через какое-то время она уже влияет на поведение, речь, координацию и даже подвижность человека. Поскольку эксперименты на живом человеческом мозге практически невозможны, ученым зачастую приходится полагаться на модель болезни у грызунов, которая не всегда применима к человеку. Более того, пациенты с Альцгеймером часто страдают при этом иными формами деменции, из-за чего понять, что именно происходит в мозге, еще сложнее.

Хотя до сих пор неизвестно, что вызывает болезнь Альцгеймера, сегодня мы всё же знаем о ней гораздо больше, чем в 1898 году, когда Эмиль Редлих, врач Второй психиатрической больницы Венского университета, впервые использовал слово «бляшки» для описания того, что он увидел в мозге двух пациентов с диагнозом «сенильная деменция» (известная также как «старческая» — форма приобретенного слабоумия, признаки которой отмечаются в среднем после 70 лет — прим. Newочём). В 1907 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер описал наличие бляшек, сгустков и атрофированных участков, визуализированных с помощью метода окрашивания серебром, в мозге Августы Детер — женщины, умершей в возрасте 55 лет от «пресенильной деменции» (симптомы пресенильной деменции, то есть деменции предстарческого возраста, дебютируют, как правило, в возрасте от 40 до 60 лет — прим. Newочём). В том же году чешский психиатр Оскар Фишер описал 12 случаев бляшек, которые он назвал «друзами» — от немецкого слова, обозначающего полость в камне с внутренним слоем, выложенным кристаллами.

К 1912 году Фишер зафиксировал случаи бляшек у десятка пациентов и чрезвычайно подробно описал каждый из них. Тем не менее, Эмиль Крепелин, основатель современной психиатрии, распорядился назвать заболевание в честь своего младшего коллеги по Психиатрической клинике Мюнхена — «болезнью Альцгеймера». Фишер и его вклад в науку были забыты на десятилетия после того, как в 1941 году ученый был арестован гестапо и отправлен в концентрационный лагерь, где скончался спустя год.

В течение следующих десятилетий знаний о болезни становилось всё больше, но она оставалась узкой областью интересов. Ларсон вспоминает, что, когда он учился в медицинском в 1970-х годах, исследователи продолжали игнорировать как болезнь Альцгеймера, так и процессы старения в целом. Считалось, что с возрастом человек естественным образом теряет способность запоминать информацию.

Практиковавшееся в то время «лечение» подобных состояний старости ужасает. «Людей привязывали к стульям и пичкали лекарствами, от которых им становилось только хуже, — рассказывает Ларсон. — Все были уверены, что слабоумие — просто следствие старости».

Однако всё изменилось в 1980-х годах, когда в ряде работ было сделано чрезвычайно важное открытие: мозг пожилых пациентов с деменцией и мозг молодых пациентов с пресенильной деменцией выглядят одинаково. Врачи и ученые поняли, что приобретенное слабоумие, вероятно, не просто признак преклонного возраста, а самостоятельное и потенциально излечимое заболевание. Тогда-то на болезнь Альцгеймера и обратили внимание. «И вот уже как несколько десятков лет от желающих попасть в это поле исследований нет отбоя», — подводит итог Ларсон.

Поначалу было много смутных, не поддающихся проверке теорий относительно причин развития заболевания — начиная с вирусов и воздействия на организм алюминия и заканчивая токсинами из окружающей среды и туманной концепцией под названием «ускоренное старение». Переломный момент наступил в 1984 году, когда Джордж Гленнер и Кейн Вонг из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что бляшки в мозге людей с синдромом Дауна (трисомией 21-й хромосомы) и бляшки в мозге больных Альцгеймером состоят из одного и того же белка — бета-амилоида. Раз образование амилоидных бляшек при синдроме Дауна обусловлено генетически, так, может, то же относится и к болезни Альцгеймера?

Откуда возникает бета-амилоид, оставалось непонятно. Возможно, он выделяется самими нейронами, или же поступает из других частей тела и проникает в мозг через кровь. Как бы то ни было, у исследователей внезапно появился подозреваемый в процессе нейродегенерации.

Статья Гленнера и Вонга привлекла внимание к амилоидной гипотезе. Но для того чтобы всколыхнуть научное сообщество, потребовалось фундаментальное генетическое открытие, сделанное сотрудниками лаборатории Джона Харди в Медицинской школе при больнице Святой Марии в Лондоне.

Часть 3. Проклятие «Семьи 23»

Однажды вечером в 1987 году Харди перебирал стопку писем у себя на столе. Ученый искал связь генетических мутаций с болезнью Альцгеймера, поэтому он и его команда разместили объявление в Вестнике общества Альцгеймера, обращаясь за помощью к семьям, где болезнь была обнаружена более чем у одного человека. В ответ пришли письма. Харди начал читать с верха стопки, но первое полученное исследователями письмо — то, которое изменило всё, — ждало в самом низу.

«Я думаю, моя семья могла бы вам помочь», — говорилось в письме Кэрол Дженнингс, школьной учительницы из города Ноттингем. У ее отца и нескольких из его братьев и сестер в возрасте около 50 лет была диагностирована болезнь Альцгеймера. Ученые отправили медсестру взять образцы крови у Дженнингс и ее родственников. Харди в своей работе назвал их «Семья 23» (письмо учительницы было 23-м, которое он прочитал). В течение следующих нескольких лет исследователи секвенировали гены семьи в поисках общей мутации, которая бы стала «Розеттским камнем» для понимания причин развития заболевания.

20 ноября 1990 года Харди и его команда стояли в кабинете своей лаборатории, слушая доклад их коллеги Мари-Кристин Шартье-Харлин по последним результатам проведенного ею генетического секвенирования. «Как только она обнаружила мутацию, мы поняли, к чему всё идет», — говорит Харди. У семьи Дженнингс была выявлена мутация в гене белка-предшественника амилоида (APP), который был открыт всего за пару лет до этого. APP — это молекула, которая расщепляется ферментами для образования бета-амилоида. Мутация же привела к избытку последнего.

В тот день Харди спешил домой со всех ног. Он вспоминает, как сказал жене, пока та кормила грудью ребенка: «Мы только что нашли нечто, что изменит нашу жизнь».

Пару месяцев спустя, где-то под Рождество, Харди с командой организовали конференцию в гериатрическом отделении больницы в Ноттингеме, где семья Дженнингс узнала о сделанном открытии. Одна из сестер Кэрол всё повторяла: «Слава богу, меня обошло». Но, проведя с ней время, Харди понял, что это не так — все в семье знали, что она тоже больна.

По словам Харди, Дженнингсы были верующей семьей, и свое участие в исследовании трактовали как провидение. Они были подавлены, но гордились внесенным вкладом — как и должны были, убежден Харди.

В феврале следующего года Харди с командой опубликовали результаты в журнале Nature, сообщив всему миру о мутации APP и ее значении. Форма болезни Альцгеймера Дженнингсов встречается редко и поражает всего около 600 семей во всем мире. Если один из родителей является носителем такой мутации, то дети унаследуют ее с вероятностью 50%, признаки чего в этом случае почти наверняка проявятся у них в возрасте до 65 лет.

Никто не знал, насколько схожи между собой наследственная болезнь Альцгеймера у Дженнингсов и гораздо более распространенная поздняя форма, которая обычно развивается после 65 лет. Тем не менее, открытие наводило на размышления.

В 1992 году Харди и его коллега Джеральд Хиггинс выпустили знаковую статью, где впервые был использован термин «гипотеза амилоидного каскада». Харди рассказывает: «Я думал, что работаю над простенькой публикацией, в которой, по сути, говорится, что если амилоид вызывает болезнь Альцгеймера в данном случае, то, возможно, он же и является ее причиной во всех остальных. Я напечатал материал, отправил его в Science, и они даже правки вносить не стали». Харди помыслить не мог, насколько популярной станет эта статья: на момент написания данного материала ее процитировали более 10 тысяч раз. Работа Харди и выпущенный немногим ранее обзор, опубликованный Деннисом Селкоу, исследователем из Гарвардской медицинской школы и Центра женского здоровья имени Бригама в Бостоне, стали основой для гипотезы амилоидного каскада.

Оглядываясь на то время, Харди вспоминает: «Мне тогда казалось, что антиамилоидная терапия станет этаким чудодейственным средством. Больше я так не думаю. Никто теперь так не думает».

Часть 4. Утечка ферментов

Исследователей привлекла красота и простота гипотезы амилоидного каскада, и вскоре их общей целью в лечении Альцгеймера стало устранение бляшек. 

В начале 1990-х научное сообщество «зацементировалось в едином мнении», поясняет Никсон. Сам же он и несколько других ученых так уверены не были. Логичнее, на его взгляд, было бы предположить, что амилоид накапливается внутри нейронов и убивает их еще до секреции, а не после, когда образуются бляшки между клетками. 

Никсон склонялся к другой теории Гарвардской медицинской школы. В те времена Гарвард располагал одним из первых в стране хранилищем образцов человеческого мозга. Когда умирал человек, завещавший свое тело науке, его мозг разрезали на тонкие пластинки и замораживали при температуре -80 градусов Цельсия для дальнейшего изучения. «Была проделана огромная работа», — вспоминает Никсон. Именно она сделала Гарвард главным центром исследований болезни Альцгеймера.

Как-то раз Никсон принялся изучать образец мозга, окрашенный антителами к определенным ферментам. При свете микроскопа он увидел, что антитела скапливаются на бляшках вне клеток мозга. И это было удивительно: ферменты, которые он изучал, должны находиться внутри органелл-лизосом. «Что указывало на атипичность лизосом, выделяющих эти ферменты», — поясняет Никсон.

Бельгийский биохимик Кристиан де Дюв, открывший лизосомы в 1955 году, называл их «суицидальными мешочками», поскольку они — центральный элемент жизненно важного процесса аутофагии («самопоедания» клетки). Лизосомы представляют собой мембранные пузырьки, везикулы, в которых содержится кислотная смесь из ферментов, способная растворять устаревшие частицы, органеллы и всё, в чем клетка больше не нуждается, включая потенциально опасные неправильно свернутые белки и патогены. Аутофагия особенно важна для нейронов, потому что они, в отличие от практически всех других клеток нашего тела, не способны делиться и воспроизводить сами себя. Нейроны должны быть в строю всю нашу жизнь. 

Означало ли это, что ферменты выделяются находящимися рядом нейронами, не способными выполнять свою функцию? Означало ли это окончательную смерть нейронов? Так или иначе, открытие Никсона намекало, что бляшки — не просто продукт накопления амилоида в межнейронном пространстве. Проблема могла появиться в самих клетках мозга и еще до возникновения бляшек. 

Но Селкоу и другие коллеги в Гарварде не разделили энтузиазм Никсона по поводу лизосом. Впрочем, они также воздержались от атак на его гипотезу и вели себя по-товарищески. Никсон даже был членом диссертационного совета у Руди Танзи, открывшего связанный с болезнью Альцгеймера APP ген и одного из главных сторонников гипотезы амилоидного каскада. 

«Все они были мне друзьями, просто мы расходились во взглядах», — говорит Никсон. Он вспоминает, что коллеги поздравляли его с проделанной работой, но были снисходительны. В их тоне читалось что-то вроде «Мы лично не считаем, что это так же важно для Альцгеймера, как история с бета-амилоидом. И нас это, признаться, не интересует».

Часть 5. Безальтернативность 

Никсон был не единственным ученым, кто искал альтернативу гипотезе амилоидного каскада. Некоторые из них полагали, что ответ кроется в нейрофибриллярных клубках — атипичных скоплениях тау-белка в нейронах, которые тоже являются маркерами болезни Альцгеймера и даже больше связаны с когнитивными симптомами, чем амилоидные бляшки. Еще одна группа ученых была уверена, что чрезмерная или неверно направленная активность иммунной системы может вызывать воспаление чувствительной нервной ткани и повреждать ее. Другие возлагали ответственность на дисфункцию холестеринового обмена или митохондрий, питающих нейроны.

Несмотря на достаточное количество теорий, гипотеза амилоидного каскада к концу 1990-х стала явным любимчиком биомедицинских организаций. Спонсоры и фармакологические компании вкладывали миллиарды долларов в разработку антиамилоидных препаратов и клинические испытания. С точки зрения финансирования, все остальные теории были задвинуты на второй план. 

И необходимо уточнить, почему так произошло. Хотя в амилоидном объяснении оставались белые пятна — откуда появляется амилоид и как именно наступает смерть нейронов, — идея была потрясающе конкретной. Гипотеза точно указывала молекулу и ген, определяла стратегию: избавиться от бляшек, чтобы остановить болезнь. У всех, кто мечтал покончить с загадкой болезни Альцгеймера, появился план действий. 

Другие теории, напротив, оставались довольно бесформенными (отчасти потому что им не уделялось столько внимания). Выбирая между антиамилоидными препаратами и поиском чего-то большего, но неопределенного, медицинское и фармакологическое сообщества сделали, казалось бы, очевидный выбор. 

«Идеи словно участвовали в дарвиновской гонке на выживание, — поясняет Харди. — И амилоидная гипотеза одержала верх». 

С 2002 по 2012 годы 48% разрабатываемых лекарств от болезни Альцгеймера и 65,6% клинических исследований сфокусировались на бета-амилоиде. И лишь 9% препаратов нацелились на тау-клубки как другую возможную причину Альцгеймера. Все остальные лекарства были призваны защитить нейроны от разрушения и смягчить последствия болезни уже после ее начала. У гипотезы амилоидного каскада практически не было альтернатив. 

Вот если бы только антиамилоидные препараты были действенными… 

Часть 6. Крушение надежд

Скоро стали поступать неутешительные новости о результатах клинических испытаний и тестов амилоидной гипотезы. В 1999 году фармакологическая компания Elan создала вакцину, призванную научить иммунную систему атаковать бета-амилоид. Компании пришлось остановить исследования в 2002 году в связи со случаями воспаления головного мозга у некоторых пациентов. 

В последующие годы еще несколько компаний протестировали действие синтетических антител к бета-амилоиду и выяснили, что они не произвели никакого эффекта на когнитивные функции пациентов с болезнью Альцгеймера. Другие испытания были нацелены на ферменты, способные расщепить бета-амилоид в APP-белке, а некоторые стремились избавиться от уже сформировавшихся в мозге бляшек. Всё безрезультатно. 

К 2017 году 146 препаратов были признаны неэффективными. Одобрение получили лишь четыре лекарства, но и они были нацелены на симптомы заболевания, а не его причину. Результаты были настолько разочаровывающими, что в 2018 году компания Pfizer покинула поле исследований. 

В 2021 году вышел обзор результатов 14 главных испытаний, подтвердивший, что сокращение амилоида вне клеток не улучшает когнитивные способности. Некоторые исследования, изучавшие взаимосвязь высокого уровня холестерина или воспалений в организме с болезнью Альцгеймера, также провалились. Впрочем, таких исследований было куда меньше, а значит и меньше было неудач. 

«Чувствовалась такая подавленность», — вспоминает Джессика Янг, доцент Университета Вашингтона. По мере того, как Янг изучала сперва биологию клетки, затем нейробиологию, и, наконец, становилась специалистом в области Альцгеймера, на ее глазах клинические испытания терпели неудачу одно за другим. «На молодых ученых, которые мечтали изменить мир, это действовало удручающе, — рассказывает она. — Что мы будем с этим делать? Ничего не работает». 

Был, однако, и лучик надежды. В 2016 году раннее испытание препарата адуканумаб, разработанного компанией Biogen, показало сокращение амилоидных бляшек и замедление угасания когнитивных функций у пациентов с Альцгеймером. Об этом авторы исследования рассказали журналу Nature. 

Однако в 2019 году Biogen свернула клинические испытания третьей фазы, заявив о неэффективности своего препарата. В следующем году компания вновь проанализировала данные исследования и, выявив, что на одной из фокусных групп, весьма небольшой, адуканумаб все-таки показал результат, запросила лицензию в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 

FDA одобрило адуканумаб в 2021 году, несмотря на возражения научных консультантов, утверждавших, что преимущества препарата слишком незначительны, чтобы перевесить риски. Решение ведомства разозлило даже ученых, поддерживающих гипотезу амилоидного каскада. Государственная программа Medicare, доступная в США лицам старше 65 лет, отказалась покрывать затраты на адуканумаб, поэтому препарат доступен, в основном, участникам клинических испытаний, либо пациентам, готовым заплатить за него самостоятельно. С момента начала массовых исследований по гипотезе амилоидного каскада прошло 30 лет, однако адуканумаб остается единственным одобренным препаратом, чье действие основано на данной гипотезе.

«Гипотеза может быть сколько угодно прекрасной, но, если ее терапевтическая польза равна нулю, она и гроша не стоит», — объясняет Никсон. 

Часть 7. «Еще один эксперимент»

Разумеется, провал клинических испытаний не означает автоматически, что тестируемая теория неверна. В частности, многие сторонники гипотезы амилоидного каскада утверждают что опыты потерпели неудачу только потому, что участники испытаний стали получать препарат слишком поздно. 

Слабость этого аргумента в том, что точных причин возникновения Альцгеймера не знает никто, а значит, невозможно определить, когда именно нужно начинать лечение. В группе риска можно оказаться и в 50, и в 15. А если факторы риска возникли у молодого человека, можно ли быть уверенными в том, что спустя десятилетия у него разовьется Альцгеймер? И насколько полезным будет лечение, если начать его столь рано? 

«Гипотеза амилоидного каскада эволюционировала настолько, что каждый раз, когда очередное открытие оспаривает тот или иной ее аспект, она превращается в новую», — поясняет Никсон. Но главная предпосылка, что исток патологий — межнейронные бляшки, остается прежней. 

Для Смолла, работающего над альтернативными теориями, сторонники гипотезы амилоидного каскада, которые всё так же истово ждут положительных результатов, превратились из «беспристрастных ученых в идеологов и фанатиков». «Они живут в воображаемом мире „еще одного эксперимента“. Всё это бесполезно для науки», — сокрушается он. 

Впрочем, даже в те времена, когда испытания препаратов по гипотезе амилоидного каскада еще продолжались, некоторые открытия ставили под сомнение ее саму. Так, с помощью нейровизуализации были подтверждены результаты, полученные ранее на вскрытиях, — некоторые пациенты, у которых на момент смерти имелось большое количество амилоидных бляшек в тканях мозга, никогда не страдали деменцией или другими когнитивными расстройствами. 

Эти неудачи также придают значимости «анатомическому несоответствию», отмеченному Алоисом Альцгеймером более ста лет назад. В двух областях мозга, где начинается нейронная патология болезни — гиппокампе и близлежащей энторинальной коре — обычно наблюдается наименьшее скопление амилоидных бляшек. Вместо этого амилоидные бляшки сначала откладываются в лобной коре, которая участвует на более поздних стадиях болезни и не демонстрирует гибели большого количества клеток, отмечает Смолл. Между первыми отложениями бета-амилоида или тау-белка и нейронной смертью с последующим когнитивным спадом могут пройти десятилетия, что ставит вопрос о наличии причинно-следственной связи между ними.

В июле 2022 года гипотеза вновь попала под удар, когда в журнале Science вышла сенсационная статья о том, что данные влиятельного исследования Nature 2006 года о связи между амилоидными бляшками и когнитивными симптомами болезни Альцгеймера могли быть сфабрикованы. Выводы той работы в свое время убедили исследователей в истинности амилоидной теории. По словам Патиры, после разоблачения многие из них поставили на ней «жирный крест».

Эйзен признает, что наука должна поощрять ученых применять разные подходы. «Но, разумеется, в академической медицине, как и в коммерческой науке, от результата зависит очень многое, — добавляет он. — Ответ определяет будущее карьеры».

На амилоидную гипотезу действительно возлагались большие надежды. В среднем на разработку одного лекарства от болезни Альцгеймера уходит более десяти лет и 5,7 миллиарда долларов. «Фармацевтические компании не стесняются напоминать о том, сколько денег они вложили», — добавляет Никсон.

Возможно, ввиду таких серьезных обязательств и прикованного к гипотезе внимания общественности, на некоторых исследователей оказывалось давление в пользу принятия амилоидной гипотезы даже после череды очевидных неудач. 

Когда Травальини учился на первом курсе магистратуры в Стэнфордском университете в 2015 году, его заинтересовало исследование Альцгеймера в качестве темы для диссертации. Такой выбор казался вполне естественным: эту болезнь диагностировали его бабушке, и он уже провел много часов за книгами по медицине в поисках информации, которая могла ей помочь. Он обратился за советом к двум преподавателям клеточной биологии.

«Они твердили: „Возьми другую тему для проекта“», — рассказывает Травальини. Профессора уверяли его, что проблема Альцгеймера практически решена. «Скорее всего, это амилоид, — вспоминает он их слова. — В ближайшие два-три года появятся действенные антиамилоидные препараты. Вот увидишь».

Когда Травальини обратился к третьему преподавателю, тот тоже посоветовал ему держаться подальше от темы Альцгеймера, но не потому, что она почти разгадана, а потому что «слишком сложна». «Займись лучше болезнью Паркинсона, — предложил профессор. — Ученым известно о ней гораздо больше, что в разы облегчит задачу».

Травальини отложил свои планы по работе над болезнью Альцгеймера, защитив диссертацию по топографии легких.

Исследователи, изучавшие болезнь Альцгеймера с иных точек зрения, напротив, столкнулись с большим сопротивлением. Многие, по словам Смолла, оказались «под гнетом приверженности амилоиду». Ученые не получали субсидий и грантов и просто не знали, как заниматься разработкой действительно волнующих их теорий.

«Такие попытки создать новую историю огорчали», — рассказывает Уивер. То была «непростая борьба» за финансирование его работы.

Когда Джордж Перри, доктор Техасского университета в Сан-Антонио, выдвинул теорию нейронного происхождения амилоида, «ее все отвергли». «Я прекратил работу, так как не смог добиться финансовой поддержки»,— делится он.

«Нет никакого великого заговора или чего-то подобного», запрещающего альтернативные подходы, — утверждает Рик Ливси, преподаватель биологии стволовых клеток в Университетском колледже Лондона. Но он также отмечает, что «существуют некоторые проблемы, связанные с инновациями в исследованиях деменции».

В 2016 году Кристиан Бел, профессор биохимии в Университетском медицинском центре Майнцского университета имени Иоганна Гутенберга в Германии, предпринял смелый шаг и организовал встречу под названием «После бета-амилоида» — бессрочное обсуждение новых идей о причинах болезни Альцгеймера. «Лично я получил немало критики от разных коллег из амилоидных областей, которым эта идея не понравилась», — признался он.

Продолжение следует. Это была первая часть лонгрида о болезни Альцгеймера. Следующий эпизод ждите через неделю.

По материалам Quanta Magazine
Автор: Ясмин Саплакоглу 
Заглавная иллюстрация: Harol Bustos for Quanta Magazine

Переводили: Елизавета Яковлева, Екатерина Кузнецова, Эвелина Пак, Софья Фальковская
Редактировала: Валерия Зитева
Научный редактор: Полина Безрукавая

Искусственному интеллекту казаться разумным легко, а вот человеку разработать действенную проверку знаний компьютера — трудно. 

Помните созданный IBM суперкомпьютер Watson? Тот самый, чей искусственный интеллект победил в американской телевикторине? В рекламе 2010 года говорилось: «Watson понимает естественный язык со всей его многозначностью и сложностью». Однако затем попытка Watson «произвести революцию в медицине с помощью искусственного интеллекта» с треском провалилась. Это наглядный пример того, что кажущееся владение языком и настоящее понимание человеческой речи — не одно и то же. 

Научить компьютер понимать человеческий язык — уже давно одна из основных задач исследований в области ИИ. Сперва ученые пытались вручную ввести в программу всё, что потребуется компьютеру для осмысления новостных сюжетов, художественной литературы или других текстов, написанных людьми. Такой подход, как и показал пример с Watson, оказался неэффективным, так как невозможно зафиксировать все неписаные законы, правила и допущения, необходимые для понимания текста. Позднее была предложена другая концепция: вместо встраивания в систему общеизвестных фактов мы позволим ЭВМ самостоятельно учиться понимать язык. Для этого собирают огромное количество текстов, по которым ИИ учится предсказывать слова. В результате получается то, что исследователи называют «языковой моделью». Если такие модели строятся на крупных нейросетях, как, например, GPT-3 от Open AI, они могут генерировать прозу (и поэзию!), поразительно похожую на созданную человеком, и выдавать замысловато выглядящие лингвистические рассуждения. 

Но можем ли мы сказать, что обученный на текстах тысяч веб-сайтов, книг и энциклопедий GPT-3 превзошел пустышку, которой оказался IBM Watson? Действительно ли он понимает язык, на котором говорит, и будто бы даже рассуждает? На эту тему мнения исследователей ИИ кардинально расходятся. Прежде подобные дискуссии больше относились к философской стороне вопроса, однако в последнее десятилетие ИИ вырвался из контролируемой среды в настоящую жизнь. И непонимание реалий этого мира может иметь значительные, а иногда и губительные последствия. В ходе одного из исследований было обнаружено, что Watson предлагал «многочисленные примеры небезопасных и неправильных рекомендаций по лечению». Другое исследование показало, что система машинного перевода Google допускала существенные ошибки в переводе с английского языка медицинских инструкций.

Как нам определить на практике, понимает ли компьютер? В 1950 году Алан Тьюринг, первопроходец в сфере вычислительной техники, попытался ответить на этот вопрос с помощью знаменитой «имитационной игры», которую теперь называют «тестом Тьюринга». Испытуемый, не видя, кто перед ним, пытался определить, с кем он говорит — человеком или машиной. Если судья не может понять, кто из собеседников человек, то тогда, по утверждению Тьюринга, мы в праве считать, что ЭВМ мыслит, а значит, и понимает. 

К сожалению, Тьюринг недооценил, как легко машинам удается вводить людей в заблуждение. Виртуальный собеседник «Элиза», созданный Джозефом Вейценбаумом в 1960-х годах в качестве пародии на психотерапевта, а также другие простые чат-боты во время беседы казались людям разумными существами, даже если они знали, что это программы. 

В научной работе 2012 года исследователи в области ИИ Гектор Левеск, Эрнест Дейвис и Леора Моргенштерн предложили более объективный тест под названием «схема Винограда». С тех пор ученые считают его одним (и, быть может, лучшим) из способов оценить разумность компьютера. Однако, как мы увидим далее, и он не идеален. Эта схема, названная в честь лингвиста Терри Винограда, включает пары предложений, отличающихся только одним словом. После каждого предложения следует вопрос. Вот два примера:

Предложение 1: Я наливал воду из бутылки в чашку, пока она не наполнилась. 

Вопрос: Что наполнилось: бутылка или чашка?

Предложение 2: Я наливал воду из бутылки в чашку, пока она не опустела.

Вопрос: Что опустело: бутылка или чашка?

Предложение 1: Дядя всё еще может обыграть Джо в теннис, хотя он и на 30 лет старше. 

Вопрос: Кто старше: Джо или его дядя?

Предложение 2: Дядя всё еще может обыграть Джо в теннис, хотя он на 30 лет младше. 

Вопрос: Кто младше: Джо или его дядя?

В каждой паре предложений от разницы в одно слово зависит, к какому предмету или человеку относится местоимение. Для правильного ответа на такие вопросы нужно обладать здравым смыслом. Именно на его проверку и нацелены схемы Винограда, компенсируя слабые места теста Тьюринга: ненадежные человеческие суждения или уловки чат-ботов. В частности, ученые разработали несколько сотен схем, которым «не помог бы» Google: компьютер не мог использовать эту и другие поисковые системы, чтобы дать правильный ответ. 

В 2016 году по этим схемам было устроено соревнование. Победившая программа дала только 58% правильных ответов, что не слишком отличалось от простого угадывания. Тогда Орен Эциони, ведущий исследователь в области ИИ, колко подметил: «Если ИИ не может определить, про что в предложении говорится «он» или «она», то тяжело представить, как машины захватят мир».

Как бы то ни было, умение ИИ решать схемы Винограда резко выросло благодаря появлению крупных нейросетевых языковых моделей. Отчет компании OpenAI за 2020 год гласит, что языковая модель GPT-3 справилась с 90% предложений из схем. А другие после практики конкретно на таких заданиях показали еще более убедительные результаты. На момент написания этой статьи лучшим результатом считается точность около 97% в решении определенного набора схем Винограда. Они являются составляющей SuperGLUE — соревнования ИИ в понимании языка. Такой показатель близок к уровню человеческого понимания. Означает ли это, что нейросетевые языковые модели стали по-человечески разумными?

Вряд ли. Несмотря на усилия разработчиков, схемы Винограда всё же можно было решить с помощью поисковых запросов. Как и во многих других тестах для ИИ, нейросети с помощью уловок успешно справлялись с этими схемами, на самом деле так и не понимая свои ответы. Рассмотрим, к примеру, следующие предложения: «спортивный автомобиль обогнал почтовый фургон, потому что он ехал быстрее» и «спортивный автомобиль обогнал почтовый фургон, потому что он ехал медленнее». Если языковую модель обучали на огромном корпусе предложений английского языка, то она обнаружит взаимосвязь между словосочетанием «спортивный автомобиль» и прилагательным «быстрый», «почтовый фургон» и «медленный». Тогда ИИ даст правильный ответ, руководствуясь этим соотношением, так и не поняв смысла предложений. Подобные статистические уловки, как оказывается, вполне срабатывают в соревновании SuperGLUE применительно ко многим схемам Винограда. 

Группа исследователей из Института искусственного интеллекта имени Аллена решила не отказываться от использования схем Винограда, а попробовать исправить их недостатки. В 2019 году они выпустили Winogrande — более крупный набор схем Винограда. Теперь количество примеров стало ошеломляющим: 44 000 предложений взамен нескольких сотен. Чтобы собрать так много примеров, исследователи обратились к известной краудсорсинговой платформе Amazon Mechanical Turk. Каждого пользователя (человека) попросили написать несколько пар предложений, но с ограничениями, чтобы в подборке затрагивались разнообразные темы. Однако на этот раз предложения в парах могли отличаться больше чем на одно слово.

Затем ученые постарались исключить предложения, с которыми бы сработали статистические уловки. Для этого удалили схемы, с которыми легко справились более простые программы ИИ. Как и ожидалось, оставшиеся предложения оказались гораздо труднее для ЭВМ, чем первоначальный набор схем Винограда. Люди по-прежнему давали почти все правильные ответы, в то время как показатели нейросетевых языковых моделей теперь были далеки от идеальных. Этот новый тест WinoGrande должен был компенсировать недостатки схем Винограда в качестве способа определения разумности ЭВМ. При этом обязательным условием стал тщательный подбор предложений, чтобы верные ответы нельзя было загуглить. 

Однако дело приняло неожиданный оборот. За почти два года, прошедшие с выпуска WinoGrande, нейросетевые языковые модели стали крупнее, а значит, результаты прохождения теста тоже улучшились. На момент написания этой статьи результаты лучших программ, обученных на терабайтах текста, а затем на тысячах примеров из WinoGrande, верны почти на 90% (у людей на 94%). Такой прогресс достигнут практически полностью благодаря увеличению размеров языковых моделей и их обучающих данных. 

Получается, более крупные языковые модели наконец достигли уровня понимания, равного человеческому? Вряд ли. Есть несколько моментов, о которых не стоит забывать, оценивая эти результаты. Например, поскольку предложения были написаны пользователями Amazon Mechanical Turk, их качество и связность были на разном уровне. Также, несмотря на то, что после предварительной проверки получилось избавиться от нескольких статистических уловок, более крупным и продвинутым языковым моделям все-таки удавалось находить ответы в сети. Более того, этим методом предложения проверяли по одному, и в результате некоторые из них остались без своего «двойника». Дальнейшее исследование показало, что нейросетевые языковые модели, которые проходили проверку на парах предложений (и верно отвечали в обоих случаях), показывали куда менее точные результаты по сравнению с человеком. А значит, прежний показатель в 90% не так значим, как мы думали. 

Чем же показательна вся эта история? В первую очередь тем, что по прохождению тестов зачастую сложно определить, действительно ли системы ИИ понимают информацию, которую обрабатывают. Теперь мы знаем, что для достижения высоких показателей в схемах Винограда и схожих испытаниях нейросети используют уловки, построенные на статистике, вместо настоящего осмысления, как у людей. 

На мой взгляд, проблема в том, что понимание языка подразумевает понимание окружающего мира, а компьютер, работающий только с языком, на понимание мира не способен. Только представьте, что требуется для понимания предложения: «Спортивный автомобиль обогнал почтовый фургон, потому что он ехал медленнее». Необходимо различать спортивные автомобили и почтовые фургоны, знать, что автомобили могут «обгонять» друг друга, ну и понимать самое простое: транспортные средства — это объекты, которые существуют в мире, управляемом людьми с их собственными целями. 

Всю эту информацию люди воспринимают как должное, но она не встроена в ЭВМ и не дается развернуто в тренировочных тестах для языковых моделей. По мнению некоторых когнитивистов, для изучения и понимания языка люди опираются на врожденные, доязыковые, базовые знания о пространстве, времени и других сущностных характеристиках мира. Если мы ждем от ИИ понимания человеческого языка на схожем уровне, то в первую очередь необходимо обучить компьютеры принципам, знакомым нам с рождения. Тогда для того, чтобы оценить их понимание, нам предстоит сначала оценить усвоение ими принципов, которые можно было бы назвать «метафизикой младенца».

Может показаться, что обучение и оценка ЭВМ лишь для того, чтобы довести их до умственных способностей малышей — это гигантский шаг назад после умопомрачительных подвигов Watson и GPT-3. Но если нам нужно подлинное и достоверное понимание, то это, может быть, единственно верный для компьютеров способ по-настоящему осознать, какие слова в предложении заменены местоимениями — и что из этого вытекает.

По материалам Quanta Magazine
Автор: Мелани Митчелл
Иллюстрация: Мэгги Чан 

Переводила: Екатерина Лобзева
Редактировали: Елизавета Яковлева, Софья Фальковская

Оказывается, нейросети, которые были изначально предназначены для обработки текстов, выступают отличными моделями того, как наш мозг понимает пространство. 

Нам все еще сложно понять, как мозг упорядочивает и использует информацию о пространстве: где мы находимся, что за углом, как куда-то добраться.  Для этого нужно задействовать целую совокупность воспоминаний и пространственную информацию, хранящуюся в десятках миллиардов нейронов, каждый из которых связан с тысячами других. Нейробиологи выделили нейроны решетки (вид нейронов в головном мозге, которые помогают ориентироваться в пространстве — прим. Newочём) в качестве ключевых элементов, отвечающих за составление мозгом карты местности. А вот продвинуться дальше уже сложно: исследователи ведь не могут извлечь из мозга серое вещество и изучить его, чтобы понаблюдать, как туда в форме изображений, звуков и запахов попадают пространственные воспоминания и как они позже взаимодействуют друг с другом. 

Искусственный интеллект предлагает иное решение. Многие годы нейроученые  использовали для моделирования возбуждения нейронов в мозге разные виды нейросетей — движков, за счет которых обеспечивается работа большинства deep-приложений. Недавнее исследование показало, что гиппокамп, крайне важная для памяти часть мозга,  на самом деле ни что иное, как трансформер. Так называют особый тип архитектуры нейросетей, появившийся в 2017 году и перевернувший процесс обработки языка машинами. Новые модели, созданные учеными, отслеживают пространственную информацию  так, как это делает сам мозг. 

Джеймс Уиттингтон — специалист в области когнитивной нейробиологии, который совмещает работу в Стэнфордском университете и лаборатории Тима Беренса в Оксфорде. Он утверждает, что если эти новые модели соответствуют трансформерам, то значит, они работают куда лучше и легко обучаемы.

Работы Уиттингтона и других ученых наводят на мысль о том, что трансформеры могут в значительной мере помочь моделям нейросетей лучше имитировать виды вычислений, выполняемых нейронами решетки и другими составляющими мозга. По словам Уиттингтона, подобные модели расширили бы наше понимание того, как работают нейронные сети и, что более вероятно, как в мозге производятся вычисления. 

«Мы не пытаемся создать электронную версию мозга, — объясняет Дэвид Ха, исследователь в сфере искусственного интеллекта, который работает над трансформерами в Google Brain (исследовательский проект Google по изучению искусственного интеллекта на основе глубокого обучения, именно в его рамках была создана архитектура трансформер — прим. Newочём). — Но можем ли мы создать механизм, способный выполнять ту же работу, что и мозг?»

Трансформеры впервые появились пять лет назад как новый способ обработки естественного языка искусственным интеллектом. Они стали тем самым секретным элементом знаменитых программ вроде BERT и GPT-3, которые генерируют правдоподобные тексты песен, сочиняют шекспировские сонеты и играют роль представителей службы поддержки.  

Трансформеры используют специальный механизм внимания self-attention, в котором все вводимые данные (слово, пиксель, числовая последовательность) всегда связаны между собой. (Остальные нейросети связывают вводимые данные только с некоторыми конкретными другими входными данными.) Хотя трансформеры были изобретены для решения языковых задач, они уже преуспели, например, в классификации изображений, а теперь еще и в моделировании мозга. 

В 2020 году исследователь в области ИИ Зепп Хохрайтер из Линцского университета и его команда использовали трансформер для модернизации модели извлечения памяти под названием «нейронная сеть Хопфилда». Эти нейросети были  впервые представлены 40 лет назад физиком из Принстонского универститета Джоном Хопфилдом, и они работают по общему правилу: одновременно активные нейроны строят друг с другом прочные связи.

Заметив, что исследователи ищут более совершенные модели для извлечения памяти, Хохрайтер и его коллеги обратили внимание на связь между тем, как извлекает воспоминания новый класс нейросетей Хопфилда и как используют механизм внимания трансформеры. Новые нейросети Хопфилда, разработанные Хопфилдом и Дмитрием Кротовым в лаборатории ИИ MIT-IBM Watson, могут, благодаря более надежным соединениям, хранить и извлекать больше информации, чем обычные. Команда Хохрайтера усовершенствовала их, добавив принцип, который действует как механизм внимания в трансформерах. 

В начале этого года Уиттингтон и Беренс усовершенствовали этот подход, модифицировав трансформер так, чтобы вместо восприятия информации в качестве линейной последовательности, то есть цепочки слов в предложении, он кодировал ее координатами в многомерных пространствах. Эта «хитрость», как назвали ее ученые, в дальнейшем улучшила эффективность модели в решении нейрозадач. Также оказалось, что модель математически эквивалентна моделям возбуждения нейронов решетки, которые видно при помощи функционального МРТ-сканирования. 

«У нейронов решетки такое потрясающее, красивое, правильное строение, и они выстраиваются в поразительные узоры, которые вряд ли возникли бы случайно», — делится Касвелл Берри, нейробиолог из Университетского колледжа Лондона. Новое исследование продемонстрировало, каким образом трансформеры воспроизводят точно такие же изменения, как и те, что происходят в гиппокампе. Трансформер может определить, где он находится, опираясь на информацию о своих предыдущих передвижениях и положениях в пространстве, и делает это ровно так же, как и заложено в традиционных моделях нейронов решетки.

В другой недавно опубликованной научной работе утверждается, что трансформеры могли бы расширить понимание и прочих функций мозга. В прошлом году Мартин Шримпф, специалист в области вычислительной нейробиологии Массачусетского технологического института, проанализировал 43 различные модели нейросетей, чтобы проверить, насколько точно они предсказали показатели нейронной активности человека, полученные с помощью функциональной МРТ и электрокортикографии. Мартин Шримпф обнаружил, что трансформерам удалось выявить почти все изменения, обнаруженные при томографии, что делает их самыми точными современными нейронными сетями.

Дэвид Ха и его коллега, специалист в сфере ИИ Юджин Танг, недавно разработали новую модель, которая способна отправлять большой объем данных через трансформер случайным, неупорядоченным образом, подражая тому, как тело человека передает сведения от органов чувств к мозгу. Трансформеру Ха и Танга, как и мозгу человека, удалось справиться с беспорядочным потоком информации. 

Юджин Танг объясняет, что нейросети запрограммированы принимать конкретные входные данные. Однако в реальной жизни наборы данных быстро меняются, и у большинства систем ИИ не получается к этому адаптироваться. Исследователи хотели поэкспериментировать с архитектурой программы, которая способна на быструю адаптацию. 

Несмотря на прорывные достижения трансформеров, Беренс воспринимает их лишь как новый шаг на пути к созданию точной модели мозга. «Я настроен скептически, — признается Беренс. — Не верю, что трансформеры станут похожи по принципу работы на человеческий язык, хотя на данный момент они строят модели предложений лучше всех прочих нейросетей». 

Касвелл Берри подытоживает: «Могут ли трансформеры точно спрогнозировать, где я нахожусь в данный момент и что увижу в следующий? Пока еще не понятно».

Шримпф тоже отмечает, что функциональность даже лучших трансформеров ограничена. Например, они могут хорошо работать со словами и короткими фразами, но не с более крупными лингвистическими задачами вроде рассказа историй. 

Исследователь добавляет: «По моим ощущениям, этот тип архитектуры нейронных сетей действительно поможет нам приблизиться к пониманию строения мозга, и дальнейшее обучение трансформеров сделает их работу еще более точной. Мы двигаемся в верном направлении, но это чрезвычайно сложная область знаний». 

По материалам Quanta Magazine
Автор: Стивен Орнес

Переводила: Екатерина Лобзева
Редактировала: Елизавета Яковлева

Хорошо знакомые нам ментальные функции — восприятие, память, внимание и другие — тесно связаны с нашим жизненным опытом и самоопределением. Но, как оказалось, они не дают полной картины того, как действительно функционирует мозг. И сейчас ученые ищут более точные подходы для изучения работы этого сложного органа.

Нейробиологи словно картографы — исследуют просторы и неизученные зоны мозга, их активность и особенности, пути и тропинки, которые их соединяют, и границы, которые отделяют одну зону от другой. Ближе к передней части мозга, сразу за лобной костью, лежит префронтальная кора, которую именуют «командным центром». За ней — двигательная кора, ответственная за планирование и координацию движений. По сторонам от нее расположились височные доли, крайне важные для работы памяти и обработки эмоций. Над ними — соматосенсорная кора, а позади — зрительная.

По словам Лизы Фельдман Барретт, психолога Северо-Восточного университета, ученые привыкли изображать мозг и его участки схематично, «по старинке». «Они анализируют области мозга по принципу того, что им интереснее в психологическом, психическом или поведенческом плане, — и так определяют функции различных групп нейронов, — как будто мозг состоит из цветных кубиков Лего».

Но подобная схема мозга не только сильно упрощена — она вводит в заблуждение. «Ученые более ста лет провели в безрезультатных поисках границ между такими функциями мозга, как мышление, чувства, принятие решений, запоминание, движение», — отмечает Барретт. В ходе целого ряда недавних неврологических исследований было выявлено, что эти психические категории «не помогают понять, как же устроен мозг».

Нейробиологи в целом сходятся во мнении о том, из чего состоит головной мозг: с его конкретными областями, нейронными связями и типами клеток. Но когда речь заходит о том, как эти элементы влияют на выполняемую задачу — будь то восприятие, память, внимание, эмоции или побуждение к действию — «все становится куда менее однозначным», — поясняет нейробиолог Давид Пёппель.

Никто не спорит с тем, что зрительная кора связана со зрением, слуховая кора помогает распознавать звуки, а памятью мы обладаем благодаря гиппокампу. Травмы этих областей мозга нарушают соответствующие функции, и исследователи определили основные механизмы, которые за них отвечают. Но вот память, например, задействует не только гиппокамп, но и другие отделы головного мозга. А гиппокамп, в свою очередь, является ключевым элементом для большого числа когнитивных процессов, которые не имеют отношения к памяти. Порой пересечение настолько велико, что привычные определения из учебников теряют свой смысл, и требуют значительной корректировки.

«Идея того, что между категориями, которые нейробиологи используют для понимания мозга, и собственно нейронной реакцией на ментальные события есть какие-то конкретные параллели, просто неправильна», — заявила Барретт.

И хотя благодаря современной системе удалось прийти к важным выводам, «из-за нее мы попали в ловушку, которая сильно тормозит дальнейшие исследования», — считает Пол Цисек, нейробиолог из Монреальского университета. В том числе и по этой причине до сих пор не найдены способы и средства лечения многих неврологических и психологических заболеваний.

Вот почему Барретт, Цисек и другие ученые считают, что для лучшего понимания работы мозга основополагающие концепции этой области следует полностью пересмотреть. И пока споры продолжается, появляются все больше вопросов и новые ответы. Совсем недавно один из таких подходов позволил обнаружить неожиданную связь между формированием памяти и регуляцией метаболизма. Но даже если новая система понятий поможет добиться успеха в объяснении работы мозга, некоторые исследователи задаются вопросом, не приведет ли такой успех к потере значимости наших эмоциональных переживаний.

«Больше псевдонимов, чем у Шерлока Холмса»

Когда функциональная МРТ и другие передовые технологии сделали возможным более глубокое изучение живого мозга, нейробиологи стали активно искать физическую основу наших умственных способностей. Им удалось добиться серьезных успехов в понимании неврологических основ восприятия, внимания, обучения, памяти, принятия решений, моторных функций и других видов психической активности.

But they also found unsettling evidence that those categories and the neural networks that support them don’t work as expected. It’s not just that the architecture of the brain disrespects the boundaries between the established mental categories. It’s that there’s so much overlap that a single brain network “has more aliases than Sherlock Holmes,” Barrett said.

Но к своему удивлению они обнаружили, что разные виды мозговой деятельности и участвующие в них нейронные сети функционируют не так, как представлялось. И дело не только в том, что архитектура мозга не совпадает с воображаемым разграничением ментальных категорий. По словам Барретт, пересечений настолько, что у одной сети нейронов «больше псевдонимов, чем у Шерлока Холмса».

Недавние исследования показали, например, что в обычных движениях глаза задействованы две трети мозга. А во время дыхания активизируется половина мозга. В 2019 году несколько групп ученых обнаружили, что большая часть нейронной активности в областях, ответственных за восприятие у животных (например, в зрительной коре), кодирует не сенсорные сигналы, а информацию о движении.

Подобный «кризис личности» не ограничивается только нейронными центрами восприятия или другими когнитивными функциями. Всегда считалось, что мозжечок (структура мозга, присутствующая у всех позвоночных) задействован исключительно в контролировании моторных функций, но ученые выяснили, что он также играет ведущую роль в процессах внимания, регулирования эмоций, понимания речи и принятия решений. Базальные ядра, еще одна древняя часть мозга, которую обычно ассоциируют с моторными функциями, играет сходную роль в некоторых сложных когнитивных процессах.

Проблемы в методологии приводят к неточным и даже ошибочным результатам. Так, чтобы определить, в каких областях человеческий мозг выполняет различные функции, нейробиологи обычно соотносят когнитивные процессы с зонами психической активности, выявленными на МРТ. Но согласно исследованиям, для получения более достоверных ответов специалистам нужно принимать во внимание в том числе и незначительные сокращения мышц.

«Вы думаете, что данные, которые вы получили, свидетельствуют о высоких способностях к познанию, а на самом деле в ходе исследования испытуемый просто по-другому двигал глазами,» — заявляет Дьёрдь Бужаки, нейробиолог Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета.

Но, как и другие ученые, он склоняется тому, что недавние открытия выявили и более глубокие концептуальные проблемы нейробиологии. «Мы делим мозг на участки в соответствии с собственными предвзятыми идеями, и, как я считаю, заблуждаемся в том, что у этих идей есть границы, и что между функциями мозга также можно провести четкую линию», — поясняет Бужаки.

В 2019 году нейробиолог из Стэнфордского университета Расселл Полдрак вместе с коллегами протестировал, насколько уместны классические признанные категории ментальных функций. Команда собрала огромное количество поведенческих данных — полученных из экспериментов, направленных на тестирование различных аспектов когнитивного контроля, включая рабочую память, подавление реакций и обучение, и прогнали их через ИИ-классификатор. Вопреки ожиданиям, полученные классификации смешали традиционные категории и рассортировали их по новым группам, которые, казалось, «действовали как одно целое в отношении куда более общих концепций», — заметил Полдрак. Концепций, для которых еще не существовало определений, и которые только косвенно могли относиться к нашему сознательному опыту.

Еще одно исследование, проведенное коллегами Полдрака, показало, что процедуры, предназначенные для измерения восприятия или памяти, в итоге не измеряли их как нечто обособленное. Судя по результатам, эти категории крайне расплывчаты и неточны. Не то чтобы «восприятие» или «память» — бесполезные термины, уточнил Полдрак. «Но если мы хотим понять, как же работает мозг, нам, пожалуй, понадобятся более точные методы понимания определенных его функций».

Сам факт того, что неясно, как отличить тесты восприятия от тестов памяти, свидетельствует о том, что эти категоризированные концепции не обязательно показывают, как на самом деле отличаются функции мозга.

Некоторые ученые не согласны с этим утверждением: раз мы понимаем, что зрительная кора задействована не только в зрении, а системы памяти делают не только то, что указано в определении, нет необходимости в пересмотре самих категорий. Но «иногда слишком широкое, слишком обобщающее использование понятия может негативно влиять на проводимые эксперименты и выдвигаемые гипотезы», — заявляет Джон Кракауэр, нейробиолог из Университета Джонса Хопкинса.

Больше всего это заметно в исследованиях эмоций и настроения.

Страх и путаница

Джозеф Леду — нейробиолог из Нью-Йоркского университета, известный своей работой над миндалевидным телом. Этот отдел мозга часто называют центром страха. Но подобное определение, как отмечает ученый, крайне неверно и даже опасно. «Меня на протяжении многих лет представляли как человека, который обнаружил, что страх зарождается в миндалевидном теле, — говорит Леду, — но меня всегда передергивало, когда я слышал подобные формулировки. Пора положить конец этому заблуждению».

Последний десяток лет Леду уверяет, что миндалевидное тело вовсе не отвечает за рождение страха. Страх, как он утверждает — это когнитивная интерпретация ситуации, всего лишь субъективный опыт в обертке из памяти и других психических процессов. Психологический феномен, который некоторые люди принимают за страх, может испытываться другими людьми как нечто совершенно иное. Исследования показывают, что чувство страха рождается в префронтальной коре и смежных областях мозга.

Миндалевидное тело в свою очередь задействовано в обработке опасности и ответной реакций на нее. Это древний подсознательный, поведенческий и психологический механизм. «Научные данные свидетельствуют о том, что этот механизм может  быть вызван не только чувством страха», — поясняет Леду.

Может показаться, что нет ничего плохого в том, чтобы называть миндалевидное тело центром страха, но «тогда миндалевидное тело наследует и весь семантический багаж этого слова», объясняет Леду. Это может привести к ошибкам в разработке и создании лекарств, например, для уменьшения симптомов тревожности. Когда потенциальные лекарства тестируют на животных в состоянии стресса, более смелая их реакция или сниженное психологическое возбуждение обычно интерпретируется как понижение уровня страха и уменьшение тревожности. Но на самом деле лекарство может просто изменить поведенческую реакцию, за которую отвечает миндалевидное тело, а не избавить от тревоги, поясняет Леду.

«Все исследователи в нашей научной области страдают из-за этой путаницы», — говорит он.

Подобные проблемы возникают и в других аспектах нейробиологии. Например, в исследованиях восприятия, где физическая обработка сенсорного стимула и сознательный опыт о нем зачастую связаны. В обоих случаях, как читает Леду, их надо разделить.

Дело в контексте

Но развенчивание значимости различных областей мозга усложняется еще больше из-за открытия, что вклад нейронных систем в конкретные функции не работает по принципу «все или ничего». Порой это зависит от того, какие конкретно сигналы обрабатываются.

Посмотрим, например, на роль медиальной височной доли, которую называют периренальной корой — важного компонента классической системы памяти. Элизабет Мюррей из Национального института психического здоровья и ее коллеги провели эксперименты, в которых людей и обезьян просили выбрать определенную картинку из пары похожих друг на друга до определенной степени изображений.

Они выяснили, что периренальная кора вовлекалась в процесс выбора только когда на картинках было конкретное количество похожих деталей. Ни больше ни меньше — иначе периренальная кора никак не влияла на результаты как у людей, так и обезьян. Похожим образом, нижняя часть височной доли, которой традиционно отводится роль в визуальном восприятии, оказалась необходима для процессов памяти — но только в определенных случаях.

Нейробиолог Стивен Уайз, в прошлом сотрудник Национального института психического здоровья, считает, что вместо классификации областей коры мозга по их специализированным визуальным, аудиальным, соматосенсорным или исполнительным функциям, исследователи должны изучить различные комбинации типов информации, которые они представляют. Одна из областей может быть задействована в представлении простых комбинаций характеристик, например «оранжевый» и «квадратный». Другие области могли развиться для представления более сложных комбинаций визуальных или акустических характеристик, или же количественной информации.

Уайз считает, что подобная схема организации мозга объясняет, почему мы столкнулись с таким количеством функциональных пересечений в классических картах ментальной активности. Когда область мозга представляет определенную комбинацию типов информации, «она делает это как для памяти, так и восприятия, а также внимания и контроля над действиями», — отмечает Уайз.

Вот почему тесты памяти и восприятия, которые Мюррей использовала в своих экспериментах, только иногда задействовали периренальную кору: с каждым разом, чем больше друг на друга походили картинки, комбинации деталей, которые их все же отличали, менялись.

Схема представления Уайза — только один путь того, как можно пересмотреть разделение мозга. Несмотря на то, что другие ученые согласны с тем, что список областей мозга, которым руководствуются в большинстве нейробиологических исследований, имеет недостатки, среди них мало единодушия касательно решения этой проблемы.

И даже специалисты, выступающие за более радикальный пересмотр всей области, затрудняются описать, как это следует сделать. «Легко показать, что что-то не работает. Сложнее понять, что делать дальше, — говорит Луис Пессоа, нейробиолог Мэрилендского университета, — Я часто ловлю себя на том, что использую целый список терминов, которые сам же и критиковал. Как мне обходиться без слов „внимание“, „эмоция“, „мотивация“?»

Цисек — один из тех исследователей, которые начали переделывать концептуальные категории с позиции эволюции. За последние пять лет он тщательно изучал эволюцию позвоночных, исследуя прогрессивную специализацию поведенческих систем.

«В мозге действительно есть функциональные подотделы, — поясняет он, — и у них даже есть эволюционная история. Если бы мы смогли узнать эту историю, это помогло бы лучше идентифицировать и все концепции».

Цисек уже использовал свой новый анализ активности мозга, чтобы объяснить, например, почему базальные ядра играют ключевую роль далеко не во всех процессах принятия решений. «Начинаешь понимать, что ни термин „принятие решения“, ни „внимание“ не отождествлены с какой-то физической частью мозга», — объяснил он. «Вместо этого, в мозге существуют очень прагматичные цепочки, и это они решают — „приблизиться“ или „убежать“… Некоторые из них немного похожи на то, что мы называем вниманием».

Бужаки придерживается похожих взглядов. «Сначала нам нужно посмотреть на механизмы нашего мозга, как и почему они эволюционировали», — отметил он. Воспоминания, например, а также планирование будущего и воображение частично кодируются одинаковыми механизмами нервной системы, что с позиции эволюции имеет смысл, ведь одну и ту же систему можно задействовать в различных задачах. «О них, вполне возможно, стоит думать как о едином целом», — добавил Бужаки.

Подобный подход уже приводит к любопытным результатам. Бужаки годами изучал остроконечные пульсирующие волны, один из типов активности в гиппокампе, позволяющий нам хранить и извлекать информацию из памяти. Но в текущем месяце в журнале Nature его бывший докторант Дэвид Тингли и другие сотрудники лаборатории Бужаки раскрыли совершенно новую их функцию: помощь в регулировании сахара в крови.

«Мы соединяем две противоположности», — объясняет Бужаки — базовый метаболический процесс и когнитивный процесс высокого уровня. Теперь он надеется обнаружить более глубокую связь между ними и выяснить, как эти волны для регуляции тела могли быть переоборудованы для формирования памяти.

Без паники!

Существуют и альтернативные подходы в изучении ментальных функций. Барретт, Пессоа и некоторые другие ученые, к примеру, рассматривают набор моделей поведения и нейронную активность мозга как единое целое. «Мы изучаем всю систему через взаимодействие ее частей», — отметила Барретт. Такие функциональные категории как память, восприятие и внимание в этом случае могут пониматься как «особенности состояния мозга».

Из-за парадоксальных групп, которые появились в его более ранних исследованиях поведения, Полдрак заинтересован в новых методах поиска категорий, основанных не на моделях, а фактических данных. Он считает, что ментальные концепции потенциально могут быть переделаны в вычислительных терминах — возможно, как упрощенная версия математических описаний, определяющих слои в искусственных нейронных системах.

У всех этих возможных решений есть свои недостатки. «Но новый подход не оценивается не с точки  зрения того, на какие вопросы он сумел ответить, в отличие от старого, — уточняет Барретт, — а на основании того, какие новые вопросы он порождает».

«Правильного способа не существует, — добавила она, — только способ лучше или хуже».

Полдрак также разделяет данную позицию. Как сказал ученый: «Сомневаюсь, что кто-то из нас хотел бы заявить, что людям нельзя больше называть память „памятью“». Но чтобы понять мозг, нам, возможно, придется пересмотреть свое представление о том, как он работает. «Это как квантовая механика, которая тоже не вполне соответствует нашему пониманию физических процессов».

Еще один важный вопрос — насколько многозначительной может стать новая схема. «Знаний у нас, может, и прибавится, но есть опасность вовсе перестать понимать себя», — отмечает Кракауэр.

Он поясняет, что когда мы раздумываем над тем, как работает мозг, мы скорее имеем в виду: что происходит в моей голове, когда я влюбляюсь? Или когда возбужден или волнуюсь? Кракауэр предполагает, что если мы слишком отдалимся от своего субъективного опыта и знакомых когнитивных концепций, то полученные знания о мозге будут похожи на ответ «42» из «Автостопом по галактике»: ответ-то правильный, но не на тот вопрос. Готовы ли мы к такому?

По материалам Quanta Magazine
Автор: Джордана Цепелевич
Иллюстрация: Lenka Šimečková for Quanta Magazine

Переводил: Артем Белов
Редактировала: Александра Листьева

Ученые прикладывают массу усилий, чтобы сформулировать универсальное определение жизни. Но, может, оно им не нужно?

В 2018 году ученые Фрэнсис Уэсталл и Андрэ Брэк писали: «Часто говорят, что существует столько же определений жизни, сколько и людей, пытающихся дать ей определение».

Как наблюдатель за наукой и за учеными, я нахожу такое поведение странным. Это как если бы астрономы продолжали придумывать новые способы определения звезд. Однажды я спросил микробиолога Раду Попа, который начал собирать определения жизни в начале 2000-х годов, что он думает об этой ситуации.

«Это недопустимо для любой науки, — ответил он. — Допустим, речь идет об области знаний, в которой есть два или три определения для одной вещи. Но наука, в которой самый важный объект не имеет определения? Это абсолютно неприемлемо. Как мы будем обсуждать определение жизни, если вы считаете, что оно имеет какое-то отношение к ДНК, а я думаю, что главный критерий — это отношение к динамическим системам? Мы не можем создать искусственную жизнь, потому что не можем прийти к согласию о том, что такое жизнь настоящая. Мы не можем найти жизнь на Марсе, потому что не можем договориться о том, что представляет собой жизнь».

Пока ученые дрейфуют в океане определений, философы предлагают новые способы поиска жизни.

Некоторые пытались смягчить споры, уверяя ученых, что они смогут научиться жить в условиях изобилия терминов. Они утверждали, что нам не нужно ограничиваться одним истинно верным определением жизни, потому что рабочих определений достаточно.

NASA может придумать любое определение, которое поможет им создать лучшую машину для поиска жизни на других планетах и лунах. Врачи могут использовать другое определение, чтобы обозначить размытую границу, которая отделяет жизнь от смерти. «Ценность определений зависит не от консенсуса, а скорее от их влияния на исследования», — утверждают философы Леонардо Бич и Сара Грин.

Другие философы считают этот способ мышления — операционализм — интеллектуальным соперничеством. Дать определение жизни было трудно, да, но это не повод бросать попытки. «Операционализм иногда может быть неизбежен на практике, — возражает философ Келли Смит, — но он просто не может заменить правильного определения жизни».

Смит и другие противники операционализма жалуются, что такие определения опираются на определенные критерии, которые считает подходящим какая-то группа людей. Но самое важное исследование жизни находится на ее передовом крае, где будет труднее всего прийти к согласию. «Любой эксперимент, проведенный без четкого представления о том, на что он направлен, в конечном счете ничего не решает», — считает Смит.

Смит утверждал, что лучшее, что можно сделать, — это продолжать поиск определения жизни, за которое может проголосовать каждый, такого определения, которое будет процветать там, где другие потерпели неудачу. Но Эдуард Трифонов, рожденный в России генетик, задавался вопросом, не существует ли уже успешное определение, которое, однако, скрыто на фоне всех прошлых попыток найти то самое понятие.

В 2011 году Трифонов проанализировал 123 определения жизни. Каждое из них было разным, но во многих из них снова и снова появлялись одни и те же слова. Трифонов проанализировал лингвистическую структуру определений и разбил их на категории. В их вариациях Трифонов нашел одно общее звено. Он пришел к выводу, что все определения совпадают в одном: жизнь — это самовоспроизводство в различных вариациях. То, что сделали ученые NASA в одиннадцати словах («Жизнь — это самодостаточная химическая система, способная пережить эволюцию Дарвина»), Трифонов смог уместить в три.

Его усилия не помогли дать окончательный ответ на вопрос. Все мы, в том числе и ученые, ведем личный список того, что считать живым, а что — нет. Если кто-то выдвигает определение, мы сверяем его с нашим списком, чтобы увидеть, где он проводит черту. Многие ученые ознакомились с кратким определением, предложенным Трифоновым, и им не понравилось, где он проводит эту черту. «Компьютерный вирус осуществляет самовоспроизводство с вариациями. Он не живой», — отмечает биохимик Уве Майеренрих.

Некоторые философы высказывали мысль о том, что нам нужно более тщательно обдумывать то, как мы придаем слову «жизнь» его значение. Вместо того, чтобы сначала составлять определения, мы должны начать с размышлений о том, что же мы пытаемся определить. Мы можем позволить этим определениям говорить за себя.

Эти философы следуют традиции Людвига Витгенштейна. В 1940-е годы Витгенштейн утверждал, что повседневные разговоры изобилуют понятиями, которые очень трудно определить. Как бы вы, например, ответили на вопрос «Что такое игры»?

Если бы вы попытались ответить, предоставив собеседнику список необходимых и достаточных для игры условий, вы бы потерпели неудачу. В некоторых играх есть победители и проигравшие, в других — нет. В некоторых играх надо пользоваться жетонами, в других — картами, в третьих — шарами для боулинга. В некоторых игрокам платят за игру. А бывает, что игроки сами платят за игру или даже уходят в долг.

Но при всей этой путанице мы никогда не сбиваемся с толку, говоря об играх. Магазины игрушек полны игр на продажу, и все же вы никогда не увидите недоуменно уставившихся на них детей. Игры не являются загадкой, по мнению Витгенштейна, потому что они имеют некое родственное сходство. «Если вы посмотрите на игры, вы не увидите единого, общего для всех критерия, — писал он, — но вы заметите какие-то сходства, взаимосвязь и многое другое».

Группа философов и ученых Лундского университета в Швеции задалась вопросом, не лучше ли ответить на вопрос «Что такое жизнь?» так же, как Витгенштейн ответил на вопрос «Что такое игры?». Вместо того, чтобы придумывать строгий список обязательных характеристик, можно было бы найти родственные черты, которые естественным образом могли бы объединить предметы в категорию под названием «жизнь».

В 2019 году эта группа философов и ученых поставила перед собой задачу найти определение жизни, проведя опрос среди академиков и других ученых. Они составили список, включающий людей, кур, амазонских моллюсков, бактерий, вирусов, снежинок и много чего еще. Рядом с каждым пунктом команда Лундского университета привела набор терминов, обычно используемых для разговоров о живых существах: порядок, ДНК, метаболизм и пр.

Участники исследования проверили все термины, которые, по их мнению, применимы к каждой вещи. Например, у снежинок есть порядок, но у них нет метаболизма. У эритроцитов человека есть метаболизм, но они не содержат ДНК.

Исследователи из Лундского университета использовали статистическую технику, называемую кластерным анализом, чтобы посмотреть на результаты и сгруппировать вещи вместе, основываясь на родственных чертах. Мы, люди, попадали в группу с цыплятами, мышами и лягушками — другими словами, животными с мозгами. У амазонских моллюсков тоже есть мозги, но кластерный анализ поместил их в отдельную группу, близкую к нашей. Так как они не воспроизводятся самостоятельно, они немного отличаются от нас. Дальше ученые обнаружили скопление безмозглых организмов, таких как растения и свободно живущие бактерии. В третьей группе были эритроциты и другие подобные клеточным организмы, которые не могут жить в одиночку.

Самыми далекими от нас были существа, которые обычно не считаются живыми. Один кластер включал в себя вирусы и прионы — деформированные белки, которые могут заставить другие белки принимать их форму. Другой включал снежинки, кристаллы глины и другие объекты, которые не воспроизводятся в живом виде.

Исследователи из Лундского университета обнаружили, что они вполне могут классифицировать вещи как живые и неживые, не ввязываясь в спор по поводу идеального определения жизни. Они предлагают назвать что-то живым, если оно обладает рядом свойств, которые ассоциируются с живым. Оно не обязательно должно обладать всеми этими свойствами, и ему даже не нужен точно такой же набор, как у любого другого живого существа. Родственного сходства достаточно.

Один философ занял более радикальную позицию. Кэрол Клиланд утверждает, что нет смысла искать определение жизни или даже просто подходящую точку зрения. На самом деле, как она утверждает, это плохо для науки, поскольку мешает нам глубже понять, что значит быть живым. Презрение Клиланд к определениям настолько велико, что некоторые из ее коллег-философов принялись с ней спорить. Келли Смит даже назвала идеи Клиланд «опасными».

Клиланд прошла долгий путь, прежде чем стать обладателем взглядов, ставших предметом ожесточенных споров. Поступив в Калифорнийский университет в Санта-Барбаре, она начала изучать физику. «Я была неуклюжей в лаборатории, и мои эксперименты никогда не получались как надо», — позже говорила она в интервью. Из физики она перешла в геологию, и, хотя ей нравились дикие места, в которые она попадала в ходе исследований, ей не нравилось чувствовать себя изолированной, как женщина, работающая в области, где доминируют мужчины. Она открыла для себя философию в начале своей учебы и вскоре занялась глубокими вопросами логики. Окончив университет и проработав год инженером-разработчиком программного обеспечения, она поступила в Браун, чтобы получить степень доктора философии.

В аспирантуре Клиланд изучала пространство и время, причину и следствие.

Когда Клиланд закончила аспирантуру, она перешла к предметам, о которых было легче говорить на вечеринках. Некоторое время она работала в Стэнфордском университете, изучая логику компьютерных программ. Затем она стала доцентом Университета штата Колорадо, где проработала до конца своей карьеры.

В Боулдере Клиланд обратила внимание на саму природу науки. Она изучала, как некоторые ученые, например, физики, могут проводить эксперименты снова и снова, в то время как другие, например, геологи, не могут воспроизвести многолетнюю историю. Именно за размышлениями об этих различиях она узнала о марсианской породе в Антарктиде, которая представляла собой философскую головоломку.

Многие споры по поводу Аллан Хиллс 84001 были связаны не столько с самим камнем, сколько с правильным способом заниматься наукой. Некоторые исследователи считали, что команда НАСА проделала восхитительную работу по его изучению, но другие считали нелепым вывод, что метеорит может содержать окаменелости. Ученый-планетолог Брюс Якоски, один из коллег Клиланд в Университете штата Колорадо, решил организовать публичную дискуссию, на которой обе стороны могли бы озвучить свои взгляды. Но он понял, что для того, чтобы судить об Аллан Хиллс 84001, требуется нечто большее, чем несколько экспериментов по измерению магнитных минералов. Для этого требовалось осмыслить процесс создания научных суждений. Якоски попросил Клиланд присоединиться к мероприятию, чтобы поговорить об Аллан Хиллс 84001 с позиции философа.

То, что началось как короткая подготовка к дискуссии, превратилось в погружение в философию внеземной жизни. Клиланд пришла к выводу, что спор вокруг Аллан Хиллс 84001 возник из-за противоречий между экспериментальными и историческими науками. Критики допустили ошибку, рассматривая исследование метеоритов как экспериментальную науку. Было абсурдно ожидать, что команда МакКея воспроизведет историю. У них не было возможности в течение 4 миллиардов лет превращать микробы на Марсе в окаменелости, а потом посмотреть, соответствуют ли они Аллан Хиллс 84001. Они не могли бросить тысячу астероидов на тысячу копий Марса и посмотреть, что из этого выйдет.

Клиланд пришла к выводу, что команда NASA проделала хорошую работу в рамках исторической науки, сравнивая возможные объяснения для людей, наилучшим образом обосновавших свои варианты. «Гипотеза марсианской жизни — отличный кандидат на роль лучшего объяснения структурных и химических особенностей марсианского метеорита», — написала она в 1997 году в «Планетарном отчете».

Работа Клиланд над метеоритом произвела на Якоски такое сильное впечатление, что в 1998 году он пригласил ее присоединиться к одной из команд в недавно созданном Институте астробиологии НАСА. В последующие годы Клиланд разработала философский аргумент о том, как должна выглядеть наука об астробиологии. Она сформировала свои идеи, проведя много времени с учеными, занимающимися различными видами исследований в рамках астробиологии. Она путешествовала по австралийским глубинкам вместе с палеонтологом в поисках сведений о том, как 40 000 лет назад вымерли гигантские млекопитающие. Она поехала в Испанию, чтобы узнать, как генетики определяют последовательность ДНК. И она провела много времени на научных собраниях, блуждая от разговоров к разговорам. «Я чувствовала себя ребенком в кондитерской», — однажды поделилась Клиланд.

Но иногда ученые, с которыми Клиланд проводила время, вызывали у нее философскую тревогу. «Все работали над определением жизни», — вспоминала она. Определение NASA, которому на тот момент было всего несколько лет, было особенно популярно.

Как философ Клиланд осознала, что ученые ошибались. Их ошибка не была связана с определенными характеристиками или с каким-то другим тонким философским моментом, понятным лишь немногим логикам. Это была фундаментальная ошибка, которая встала на пути самой науки. Клиланд изложила суть этой ошибки в докладе, а в 2001 году отправилась в Вашингтон, чтобы выступить с ним на заседании Американской ассоциации содействия развитию науки. Она встала перед аудиторией, состоящей в основном из ученых, и сказала им, что бессмысленно пытаться найти определение жизни.

«Это вызвало настоящий взрыв, — вспоминала Клиланд. — Все кричали на меня. И это было действительно удивительно. У всех были свои любимые определения, и они хотели их озвучить. И тогда я сказала им, что вся эта затея с поиском определений ничего не стоит».

К счастью, некоторые люди, которые слышали выступление Клиланд, посчитали, что в чем-то она права. Она начала сотрудничать с астробиологами, чтобы изучить значение ее идей. За два десятилетия она опубликовала серию работ, кульминацией которых стала книга «Поиск универсальной теории жизни».

Проблема, с которой столкнулись ученые при определении жизни, не имела ничего общего с такими ее отличительными чертами, как гомеостаз или эволюция. Она была связана с природой самих определений — тем, что ученые редко останавливались на достигнутом. «Определения, — писала Клиланд, — не являются подходящим инструментом для ответа на научный вопрос: „Что такое жизнь?“».

Определения служат для организации наших идей. Дать определение, скажем, холостяка, достаточно просто: это неженатый мужчина. Если вы мужчина и вы не женаты, вы — по определению — холостяк. Быть мужчиной недостаточно для того, чтобы стать холостяком, как и недостаточно быть просто неженатым. Что касается того, что значит быть мужчиной… Ну, тут уже могут начаться трудности. И у брака есть своя сложность. Но мы можем определить понятие «холостяк», не погрязнув в этих запутанных вопросах. Слово просто связывает эти понятия точным образом. И поскольку определения имеют такую ограниченную задачу, мы не можем пересматривать их с помощью научных исследований. Просто мы никогда не сможем обнаружить, что ошибались в определении холостяка как неженатого человека.

Жизнь другая. Ее нельзя определить простым объединением понятий. В результате, бесполезно искать список характеристик, которые окажутся настоящим определением жизни. «Мы не хотим знать, что значит для нас слово „жизнь“, — говорила Клиланд. — Мы хотим знать, что такое жизнь». И, если мы хотим удовлетворить наше желание, как утверждает Клиланд, мы должны отказаться от поиска определения.

По материалам Quanta 
Автор: Карл Циммер 

Переводила: Эмма Ягмурова 
Редактировала: Софья Фальковская 

В мире животных слишком продолжительная депривация сна может привести к смерти — но ученые так до сих пор и не выяснили почему. Согласно недавно опубликованным исследованиям, ответ на этот вопрос таится в неожиданном органе. 

В лабиринтах пробирок в ярко освещенной теплой комнате в Гарвардской медицинской школе не смыкают глаз сотни плодовых мушек. Вот уже несколько дней ни одной из них не удавалось заснуть: постоянные вибрации, сотрясающие помещение не дают им покоя, вынуждают жаться к колпачкам пробирок в поиске передышки. Не так далеко от них в своих собственных пробирках живут другие лишенные сна мухи — спокойные насекомые, обреченные на существование в условиях вечного дня. Генетический изъян в определенных нейронах мозга заставляет их бодрствовать на протяжении всей своей недолгой жизни. 

Мухи, существующие в постоянной тряске, и их подвергшиеся генной инженерии товарки умирают очень быстро — продолжительность жизни у мухи с измененными генами вполовину короче, чем у высыпающихся особей из контрольной группы. Спустя несколько дней вынужденной бессонницы количество мух в популяции уменьшается, а затем падает до нуля. Пробирки пустеют. Остается лишь яркий свет. 

Все мы знаем, что сон необходим, чтобы оставаться в хорошей форме. Однако продолжительная депривация сна может повлечь за собой более серьезные и неотвратимые последствия: лишенные сна животные умирают. Тем не менее ученым, как ни удивительно, трудно объяснить, почему именно бессонница приводит к летальному исходу. 

Считается, что сон — это прежде всего неврологическое явление; тем не менее, когда животные, вынужденные слишком долго бодрствовать, умирают, в их организме обнаруживается озадачивающе разнообразный набор различных проблем, напрямую не относящихся к нервной системе. Продолжительный недостаток сна как у людей, так и у лабораторных животных провоцирует проблемы со здоровьем, которые могут проявиться далеко не сразу: заболевания сердечно-сосудистой системы, высокое кровяное давление, ожирение и диабет. Но причиной смерти животных, полностью лишенных сна в течение нескольких дней или даже недель, становятся не эти болезни, а что-то другое. 

Так чем же так важен сон, что отказ от него может привести к летальному исходу? Может ли ответ на этот вопрос стать ключом к пониманию того, зачем нам вообще нужно спать? Под бледным светом инкубаторов с лишенными сна мушками разгадать эту тайну пытается Драгана Рогулья из Гарвардской медицинской школы. 

Очередным зимним утром Рогулья наклоняется к планшету в своей лаборатории — короткие темные волосы обрамляют ее похожее на эльфийское лицо — и бегло сверяется со статистикой, чтобы разъяснить некоторые из своих выводов. Рогулья — нейро- и эволюционный биолог по образованию, однако она не верит, что важнейшие последствия депривации сна возникают в головном мозге. «Проблемы могут зарождаться где угодно», — утверждает она, поясняя, что в большинстве случаев трудности выглядят совсем не так, как мы ожидаем. 

В пользу ее предположений говорит ряд научных работ. В своей публикации в журнале Cell Рогулья и ее коллеги показывают, что после смерти, наступившей вследствие депривации сна, посмертные мутации у мух наблюдаются не в мозгу, а в кишечнике. На микроснимках голубоватые лабиринты микроскопических внутренностей мухи внезапно окрашиваются в цвет фуксии, отражая настораживающие скопления молекул, разрушающих ДНК и вызывающих повреждения клеток. Эти молекулы появляются в организме мухи вскоре после начала депривации сна, задолго до первых тревожных звоночков; если снова дать мухе поспать, розоватая дымка вскоре исчезнет со снимков. Что удивительно, если давать мухам антиоксиданты, призванные нейтрализовать действие этих молекул, можно перестать беспокоиться о том, удастся им поспать или нет. Мухи из этой группы проживут столько же, сколько и их высыпающиеся сородичи. 

Согласно результатам эксперимента, одна из основополагающих функций сна — за которой, возможно, скрывается вереница других эффектов — регулировать окислительные процессы, в ходе которых электроны сталкиваются с молекулами, вмешиваясь во все происходящие в организме процессы, включая дыхание и метаболизм. Как утверждают ученые, сон — это не только предмет научного интереса нейробиологов, но и процесс, связанный с пронизывающей весь животный мир биохимией.

Смертоноснее голода 

Первые исследования полной депривации сна проводились с почти маниакальной жестокостью. В 1894 году в Риме русский биохимик Мария Михайловна Манасеина выступила перед Международным медицинским конгрессом с докладом об экспериментах, проведенных на десяти щенках. Манасеина и ее лаборанты не давали собакам спать, заставляя их сутки напролет пребывать в постоянном движении. В течение пяти дней все щенки умерли. Похоже, депривация сна убивала собак намного быстрее, чем голод. «Полное отсутствие сна более смертоносно для животных, нежели полное отсутствие еды», — отмечала Манасеина. 

Как показало вскрытие, у щенков были повреждены многие ткани — в особенности в мозге, где они были испещрены гематомами, повреждениями кровеносных сосудов и прочими дефектами. Поэтому, как утверждала Манасеина, сон — это не просто бесполезная привычка, а базовая необходимость для здоровья мозга.

Ученые продолжали проводить эксперименты по депривации сна. В 1898 году итальянский исследователь Ламберто Дадди опубликовал подробные рисунки мозга собак, которых на протяжении долгого времени лишали сна. Ученый отметил очевидные дегенеративные изменения в мозге, похожие на те, что происходили с мозгом собак, подвергавшихся другим стрессорам. Приблизительно в то же время схожие эксперименты проводил физиолог Цезарь Агостини: он держал собак в клетках, под завязку набитых колокольчиками, которые начинали оглушительно звенеть каждый раз, когда животное пыталось прилечь или заснуть. Похожие исследования проводили и ученые в Японии: в их опытах пол клетки был утыкан острыми гвоздями. 

Помимо последовательной жестокости, у всех подобных исследований было общее слабое место: они не контролировались должным образом. Собаки умирали, их внутренние ткани накапливали аномалии — но как доказать, что это действительно происходило из-за нехватки сна? А может все из-за того, что бесконечное движение и стимуляция губительны сами по себе? Казалось, ученым никогда не удастся разделить последствия вынужденного бодрствования и постоянного движения. 

Вращающаяся клетка

Исследователям понадобилось несколько десятилетий, чтобы вновь взяться за этот вопрос. В 1980-е годы Алан Рехтшаффен, специалист по проблемам сна из Университета Чикаго, известный благодаря своим прорывным исследованиям нарколепсии, начал продумывать эксперименты, которые смогли бы помочь отделить последствия сверхстимуляции от последствий бессонницы. Рехтшаффен разработал клетку для крыс в форме карусели, подвешенной над водой. Перегородка проходила точно по центру платформы, благодаря чему на вращающейся карусели могли в одинаковых условиях одновременно находиться две крысы. Исследователи поместили в это приспособление двух лабораторных крыс, одну из которых планировалось постоянно держать в состоянии бодрствования. Когда эта крыса пыталась заснуть, ученые начинали крутить карусель, будя обеих подопытных, которые иной раз падали прямо в воду.

Новаторство конструкции карусели заключалось в том, что, хотя обе крысы одинаково часто оказывались в воде, «контрольная» крыса все-таки могла ненадолго прикорнуть, в то время как другая испытуемая была вынуждена постоянно находиться в движении. Крысе из контрольной группы удавалось проводить во сне около 70% от своей нормы — таким образом, она испытывала лишь незначительную депривацию сна. Ее не столь везучему сородичу доставалось меньше 9% от нормы — практически постоянное бодрствование. 

Обе группы крыс беспокоили с одинаковой частотой. Обе испытывали стресс от попадания в воду и необходимости карабкаться обратно. Однако только у крыс, полностью лишенных сна, начинало резко ухудшаться физическое состояние. Их мех становился растрепанным и неухоженным, его цвет менялся с белого до грязно-желтого. На коже появлялись проплешины. Они стремительно худели. В среднем спустя 15 дней с начала эксперимента они умирали. Рехтшаффен продемонстрировал, что именно депривация сна становилась летальным фактором. 

Для аспирантов, помогавших проводить эти эксперименты, дни тянулись бесконечно долго. «Лаборатория находилась в жилом доме, так что мы ночевали неподалеку от комнаты, где проходило исследование», — рассказывала Руфь Бенка, профессор психиатрии из Калифорнийского университета, на протяжении нескольких лет работавшая у Рехтшаффена. «Спальни исследователей находились рядом с комнатами, где содержались лишенные сна животные, чтобы ученые могли круглосуточно следить за ходом исследования». 

Однако сложность работы не ограничивалась логистикой. «Мы занимались очень жестокими экспериментами, жестокими с психологической точки зрения, с точки зрения того, что приходилось испытывать животным, — объясняет один из аспирантов Рехтшаффена, Пол Шоу, сейчас — преподаватель нейробиологии из Вашингтонского университета. — В последнюю неделю эксперимента мы находились в очень подавленном состоянии». Когда крысам оставалась буквально пара дней до смерти, согласно протоколу проведения эксперимента, ученым надлежало позволить им поспать и проанализировать их электроэнцефалограмму. Как вспоминает Шоу, когда на мониторе резко появлялись признаки жизни, означавшие, что животное впало в долгожданное забытье, он испытывал огромное облегчение. «Я до сих пор живо помню эти моменты, — говорит он о расшифровках электроэнцефалограмм. — Я мог бы повесить эти снимки в рамку куда-нибудь на стену, и каждый раз, глядя на них, испытывал бы прилив радости». В то же время это был действительно захватывающий эксперимент. «Необходимо было верить в результат, чтобы как-то примириться с происходящим. По-другому ничего бы не вышло», — объясняет Шоу. Он присоединился к исследованию после того, как начинавшие эксперимент аспиранты получили научные степени и покинули лабораторию, но наслушался от них достаточно восторженных историй. «Никто не хотел защищать диссертацию», — вспоминает Шоу, поскольку, сумей студенты остаться в университете подольше, «как они думали, они бы смогли открыть основную функцию сна». 

Неясные причины смерти 

Успешные эксперименты Рехтшаффена должны были раз и навсегда помочь ученым понять, как депривация сна может приводить к смерти подопытного, что, в свою очередь, могло привести к еще большим открытиям относительно того, почему же сон настолько важен для жизнедеятельности. Однако когда ученые проводили вскрытие участвовавших в эксперименте животных, результаты лишь сильнее путали карты. Между крысами контрольной и экспериментальной групп не было устойчивых различий. Кроме того, у исследователей не получалось четко определить причину смерти. У крыс, подвергавшихся депривации сна, наблюдалась потеря веса и увеличение надпочечников — однако на этом аномалии заканчивались. «Нам не удалось установить анатомическую причину смерти», — говорилось в заключениях о смерти. 

При анализе поведения животных удалось обнаружить кое-что поинтереснее. «Животные, подвергавшиеся [хронической] депривации сна в контролируемых лабораторных условиях, начинали есть в два-три раза больше, чем до эксперимента — при этом они устойчиво теряли вес, — вспоминает Кэрол Эверсон, профессор медицины и нейробиологии из Медицинского колледжа Университета Висконсина, также входившая в число студентов Рехтшаффена. — Мы проводили всевозможные исследования их метаболизма, чтобы попытаться обнаружить возможные нарушения». 

Тем не менее исследователи сна были убеждены, что ответы на вопрос об основополагающих функциях сна будут найдены в мозге. Джон Аллан Хобсон — перспективный исследователь сна из Медицинской школы Гарварда — даже опубликовал в журнале Nature статью под заголовком «Сон мозга, волей мозга и для мозга» (аллюзия на известную фразу президента США А.Линкольна «Власть народа, волей народа и для народа» — прим. Newочём). По воспоминаниям Шоу, «Это выражало дух всего сообщества исследователей сна того времени».

Значительная часть исследования проблем сна по-прежнему посвящена изучению мозга и таких явлений, как нарушение когнитивных способностей. Нехватка сна действительно влияет на человеческий метаболизм — ученым удалось установить взаимосвязи между качеством сна и диабетом, а также метаболическим синдромом — однако исследователи проблем здравоохранения часто оказываются единственными людьми, которых интересуют подобные закономерности. Те, кто стремится постигнуть основополагающую роль сна в нашей жизни, в поиске ответов очень редко обращаются к метаболизму или прочим химическим процессам. 

Реактивные формы кислорода

Приоритет работы Рогульи — изучение нейронов, участвующих в процессах регуляции сна. Однако тот факт, что депривация сна влияет на кровообращение, пищеварение, иммунную систему и обмен веществ, заставил ее задуматься о том, являются ли эти мутации прямыми последствиями неврологических сбоев или же происходят независимо от них. «Похоже, в происходящем следует винить не только мозг», — признает она. 

Рогулья знакома с экспериментами Рехтшаффена и знает, что у него были свои последователи. Как только ученым удалось установить, что полное отсутствие сна может привести к летальному исходу, частота использования контролируемой депривации как метода экспериментальной работы существенно снизилась. Но в последующие несколько десятилетий основными подопытными в области изучения сна стали плодовые мушки: их генетические особенности хорошо изучены, ими легко управлять, содержание в лаборатории обходится недорого. Многие открытия в сфере исследования сна были сделаны именно благодаря мухам, после чего находки проверялись и подтверждались на млекопитающих. Учитывая возросшую популярность мух как подопытных, исследования полной депривации сна снова заинтересовали Рогулью.

Когда в 2016 году в лабораторию Рогульи пришла аспирантка Александра Ваккаро, женщины разработали план исследований. Прежде всего, они получили из партнерской лаборатории генетически модифицированных плодовых мушек со встроенными в определенные нейроны каналами, чувствительными к перемене температуры. При показателях выше +28 °C каналы открывались и оставались в открытом положении, за счет чего нейроны были постоянно активны, поддерживая мух в состоянии бодрствования. С закрытыми каналами продолжительность жизни испытуемых составляла стандартные для них 110 дней. При открытых каналах уже спустя 10 дней мухи начинали умирать от полной депривации сна, а к концу 20-дневного периода вымирала вся экспериментальная популяция. 

В ходе экспериментов Ваккаро удалось выявить ряд интересных закономерностей. Если на 10-ый день исследования она закрывала каналы и позволяла мухам заснуть, они восстанавливались и проживали столько же, сколько мухи из контрольной группы. Однако если спустя 5 или 10 дней после этого она снова лишала их сна, они умирали. Какие бы повреждения ни накапливались в течение первоначальной депривации сна, очевидно, что восстановиться полностью им не удавалось. Мухам потребовалось 15 полных дней сна, чтобы повторная депривация не привела к летальному исходу. 

При вскрытии на различных стадиях депривации сна Ваккаро не обнаружила на внутренних тканях никаких серьезных повреждений — за одним очень ярким исключением. В кишечниках обнаружилась зашкаливающая концентрация реактивных форм кислорода (РФК) — молекул с атомом кислорода, имеющих на внешней орбите свободный электрон. Определенное количество РФК выделяется за счет естественных процессов дыхания, метаболизма и иммунной защиты: иногда для выполнения специфических функций, иногда — как побочные вещества. 

Если РФК не уничтожаются антиоксидантными ферментами, они становятся чрезвычайно опасными, поскольку несбалансированный кислород отрывает электроны от ДНК, белков и жиров. И правда, после того как спустя неделю депривации сна в организме у мух появились РФК, у подопытных возросли маркеры окислительного повреждения — верный знак того, что клетки находятся в критическом состоянии.

Уровень РФК достигал максимума на 10-ый день депривации. Когда мухам снова давали возможность спать, им требовалось около 15 дней на относительную стабилизацию показателей РФК — столько же времени им требовалось, чтобы организм стал готов к повторной депривации. 

Рогулья и Ваккаро не ожидали получить такой отчетливый результат всего через несколько месяцев после начала работы. Он был настолько очевиден, что сразу вызывал скепсис. Когда Рогулья показала предварительные результаты на собрании ученых, занимающихся вопросами биохимии в Исследовательском центре Пью, бурная реакция аудитории обескуражила ее. «Не может все быть так просто», — отметила она, предпочитая не торопиться с выводами. 

Ваккаро, Рогулья и аспирант Йозеф Каплан Дор на протяжении трех лет исследовали обнаруженную ими связь между окислительными процессами и бессонницей. Они начали действовать более традиционными методами — каждые две секунды трясли трубки с мухами — и проверяли, существует ли взаимосвязь между показателями РФК и уровнем депривации сна. Такая корреляция действительно существовала. Исследователи также обратились к мухам с мутациями, за счет которых увеличивалось время их сна или бодрствования: в кишечнике лишенных сна мух также были обнаружены РФК. А в кишечнике генетически устойчивых к недостатку сна мух РФК обнаружить не удалось. 

Наиболее странный и захватывающий этап эксперимента наступил тогда, когда исследователи решили, что, если мух убивали именно вызванные РФК окислительные процессы, то, возможно, мухам следует начать давать антиоксиданты. Поначалу это предложение звучало как какой-то хипстерский эксперимент с питанием, однако Ваккаро нашла антиоксиданты, способные воздействовать на организм мух, и начала давать их экспериментальной группе. К удивлению ученых, продолжительность жизни мух, подвергшихся полной депривации сна, вернулась к нормальным показателям. То же произошло, когда они повысили уровни антиоксидантных ферментов в кишечнике мух (но не когда они произвели аналогичную процедуру с нервной системой мух). 

«Не могу представить ничего более захватывающего, что могло бы произойти со мной в науке, — признается Рогулья, вспоминая о том лете. — Вся моя семья, вся лаборатория — после того, как мы начали давать мухам антиоксиданты, мы все стали собираться вместе по утрам, чтобы поизумляться: „Они живы! И они не просто живы, они отлично выглядят“». 

Ваккаро и технический ассистент лаборатории Кейши Намбара совместно с коллегами из лаборатории Майкла Гринберга в Гарварде провели параллельную версию эксперимента, но уже с лабораторными мышами. Они поддерживали мышей в бодрствующем состоянии в течение пяти дней в клетке с вращающейся планкой, несильно подталкивавшей животных, чтобы заставить их двигаться. По истечении этого срока в кишечнике мышей было зафиксировано характерное для РФК свечение. 

Проблема с кишечником

По мнению Шоу, новая статья команды Рогульи крайне интересна. «Невероятно интересно наблюдать, как они используют весь потенциал генетики. Мы оставили эту затею с [механической] депривацией сна у мух, поскольку речь шла о длительных, мучительных экспериментах, которые сложно контролировать на предмет уровня стресса. Поскольку в исследовании команды Рогульи задействованы и генетические, и механические способы вызвать депривацию, им удалось избежать ряда проблем. Фантастика, просто фантастика… Я был очень впечатлен, — признается Шоу. — Отличный уровень контроля над исследованием». 

Однако команде по-прежнему предстоит выяснить, что же на самом деле означают результаты их исследования. Они предполагают, что сон играет важнейшую роль в процессе регулирования окислительных процессов в организме, в особенности в кишечнике, и, скорее всего, имеет ряд долгосрочных последствий для всех органов. Как пишут в своей последней статье Рогулья и Ваккаро: «Возможность предотвратить смерть каким-то одним универсальным способом означала бы, что у постепенного отказа почти всех основных органов есть некая общая причина». В случае с мухами из эксперимента такой причиной были антиоксиданты. 

Результаты исследования согласуются с большим количеством предшествующих экспериментов, доказывающих связь между окислительными процессами и нехваткой сна — в частности, с экспериментами Эверсон, заинтересовавшейся метаболизмом в период работы в лаборатории Рехтшаффена. Эверсон удалось достаточно рано установить, что, хотя в роли регулятора процессов сна и выступает мозг, они не ограничиваются нервной системой. На примере с подвергавшимися депривации крысами она наблюдала признаки иммунологических нарушений и появление бактерий в тканях, которые должны оставаться стерильными. Затем, в 2016 году, она и ее коллеги сообщили, что им удалось обнаружить окисление в тканях в печени, легких и тонкого кишечника крыс из экспериментальной группы. По словам Эверсон, маркеры воспалительных процессов часто обнаруживаются в тканях животных, переживших депривацию сна, однако ученым практически никогда не удавалось установить их источник. Если где-то в организме выходят из-под контроля окислительные процессы, вызываемые ими клеточные повреждения могут стать причиной резкого роста РФК. 

Эверсон также обнаружила, что кишки подвергавшихся депривации сна крыс истончались, в результате чего бактерии попадали в кровоток. Однако Рогулья и ее коллеги, работавшие с плодовыми мушками, не встречались с подобными случаями. В ходе их экспериментов уровни РФК повышались только в кишечнике. И, хотя лишенные сна мухи иногда начинали потреблять больше пищи, чем обычно, это никак не влияло на уровень РФК в их кишечнике. 

Ученым пока не удалось установить, как все эти детали, связанные с окислительными процессами в организмах крыс и мух, могут сложиться в единую картину. Как отмечает исследователь проблем сна из Имперского колледжа Лондона Джорджио Джилестро, хотя в результате экспериментов удалось понять, что мух убивают именно РФК, это не обязательно означает, что они же приводят к летальному исходу у крыс. Небольшой эксперимент, в котором принимали участие страдающие депривацией сна люди, показал, что их кишечная флора значительно изменилась после вынужденной бессонницы — интригующее, но, возможно, немного преждевременное открытие, укрепляющее теорию о возможной связи между сном и кишечником. 

Возможно, самая важная проблема заключается в том, что никто не знает, откуда в организме появляются РФК и что вызывает резкий рост их концентрации в кишечнике. Какие процессы — метаболические или какие-то другие — вызывают их появление? Можно ли назвать депривацию сна основной причиной переизбытка РФК? Или нехватка сна вмешивается в естественные процессы, в обычных условиях нейтрализующие РФК? И почему вообще РФК могут быть связаны со сном? Рогулья планирует провести серию экспериментов, чтобы исследовать хотя бы некоторые аспекты этих вопросов. 

За всеми этими экспериментами кроется потрясающий, удивительный потенциал влияния, которое может оказывать на наше тело сон. Тот факт, что процессы обучения, обмен веществ, память и огромное множество прочих функций и систем тем или иным образом зависят от сна, повышает интерес к такому естественному событию, как появление РФК. Однако даже если РФК действительно является причиной смертоносности вынужденной бессонницы, мы не обладаем достаточным количеством доказательств того, что, например, когнитивные эффекты сна проистекают из того же источника. И даже если антиоксиданты могут воспрепятствовать преждевременной смерти мух, вполне возможно, что они никак не влияют на другие функции сна — или, даже если они все-таки оказывают какое-то влияние, у него могут быть другие причины. 

Никогда не спящие мухи и их светящиеся кишечники напоминают нам, что сон — это явление, влияющее на весь организм, а не просто функция, исполняемая сознанием и мозгом. Смерть плодовых мушек может подсказать нам ответы на вопросы о том, почему депривация сна приводит к летальному исходу и как сон объединяет различные системы нашего организма. Шоу, например, было бы интересно увидеть, что будет происходить дальше в лаборатории Рогульи. «Это чрезвычайно важная проблема, — отмечает он, — и им удалось найти способ ее изучить». 

По материалам Quanta Magazine
Автор: Вероник Гринвуд

Переводила: Софья Фальковская
Редактировали:Анастасия Железнякова и Илья Силаев

В поисках источника генетической новизны исследователи обнаружили, что некоторые «гены-сироты», не имеющие явных предков, эволюционируют из мусорной ДНК (части геномной ДНК организмов, которые не кодируют последовательности белков — прим. Newочём).

Возникновение новых генов — важный источник биологических новшеств. Недавно исследователи выяснили, как часто в ранее некодирующих участках ДНК образуются гены de novo.

Эволюция генов часто связана с появлением новых видовых характеристик. Возникновение генетической новизны остается одной из величайших загадок эволюционной биологии. 

На протяжении последних 50 лет большинство биологов были согласны с мнением Сусумо Оно, влиятельного генетика, автора книги «Эволюция путем дупликации генов», который был убежден, что гены откуда-то появляются. Он писал: «Все же в строгом смысле ничто в эволюции не создается с нуля. Каждый новый ген возникает из уже существующего…»

Объяснение казалось убедительным, ведь в противном случае новые гены должны были появиться в результате воздействия эволюции на некодирующую ДНК (которую считали абсолютно бесполезной). Трудно представить, как такое возможно. Выносливость клеток в целом зависит от того, насколько слаженно функционируют генетические сети. Такие сети работают вместе на протяжении миллионов лет и вместе эволюционируют. Гены, произошедшие от других генов, имеют больше шансов влиться в сети, в то время как случайные транскрипты зарождающихся генов de novo на первый взгляд кажутся несущественными и даже вредными. «Вывод таков, что случайные последовательности скорее вредны, чем полезны», — объясняет Ифа Маклизат, генетик из Тринити-колледжа в Дублине.

Но за последние 15 лет собранные доказательства о генах de novo изменили тему дебатов. Теперь главный вопрос не в том, существуют ли гены de novo, а в том, какой вклад они вносят в эволюцию и адаптацию. 

В ходе недавних экспериментов Маклизат вместе с исследователями подсчитали, как часто гены de novo встречаются среди организмов. Их оценки варьируются, но результаты предполагают, что среди молодых или недавно выявленных генов механизм de novo встречается так же часто, как и принцип дупликации, описанный Оно — а иногда даже чаще. 

«Гены de novo представляют собой беспрецедентный и неповторимый образец генетической новизны, — сообщает Кэролайн Вайсман, докторант факультета биофизики в Гарварде. Она проводит исследование по возникновению генов. — Это удивительное открытие для эволюционных биологов».

Как стать сиротой 

Большинство генов, принадлежащих одному биологическому виду, можно встретить хотя бы в одном организме другого вида. Последовательности у них могут немного отличаться, но установить их родство, которое произошло благодаря эволюции, довольно легко. В результате случайных мутаций такие последовательности со временем расходятся, но гомологичные гены, или гомологи (гены особей одного и того же биологического вида или разных видов с одинаковой функцией и локализацией относительно других генов — прим. Newочём) все еще можно классифицировать по семействам в зависимости от их сходств. Так, гены всех схожих молекул гемоглобина, обнаруженных у людей и других млекопитающих, принадлежат к одному семейству. 

Мистер Оно представил теорию, согласно которой механизм дивергенции может объяснить, откуда берутся гены с новыми функциями. В своей работе он показал, что новые гены могут рождаться путем дублирования старых, подверженных мутациям, которые привели к тому, что два гомолога разошлись как по функции, так и по последовательности. 

Наука продвигалась вперед и ученым стали доступны целые геномы, но, несмотря на интенсивное их изучение, в головоломке по-прежнему недоставало фрагментов. Казалось, некоторые гены не принадлежали ни к какому семейству. «Гены-сироты» появились в определенных линиях, не имея явных предков или родственников. Это привело к вопросу: откуда они взялись? 

Принято считать, что расхождение до неузнаваемости — это и есть крайняя фаза механизма Оно. Последовательности генов сирот могут эволюционировать очень быстро или очень долго, но в результате они теряют сходство со своей семьей.

Возможны и другие объяснения, но, согласно Маклизат, они менее вероятны. Гены-сироты могут войти в родословную посредством горизонтальной передачи целых генов или их частей, например, от бактерий или вирусов, хотя немногие из «сирот», обнаруженных в сложных организмах, могли произойти от бактерий. Теоретически, ген может стать сиротой, если все его гомологи в других линиях были случайно потеряны в ходе эволюции, но такое объяснение выглядело неправдоподобно. И тогда очередь дошла до варианта с de novo, но и у него были свои недостатки.

Исследователи продолжали находить гены-сироты, которые выглядели как de novo. Например, в 2006 и 2007 годах генетик Дэвид Беган из Калифорнийского университета в Дэвисе обнаружил в семенниках плодовых мушек гены, которые эволюционировали от некодирующих цепочек. Так, распространенность de novo стала главным вопросом. 

В течение последнего десятилетия исследователи активно спорили о важности генов de novo и о их расхождении до неузнаваемости. Однако так и не нашлось простого способа объяснить, откуда берутся гены-сироты. «В каком-то смысле мы в тупике, потому что нельзя двигаться дальше, не зная, сколько на самом деле генов de novo и насколько они важны», — объясняет Маклизат. 

Расположение и еще раз расположение

Чтобы внести некоторую ясность в эту дискуссию, Маклизат и ее бывший постдокторант Николаос Вакирлис (сейчас работает в Исследовательском центре биомедицинских наук им. Александра Флеминга в Греции) вместе со своей сотрудницей Анн-Раксандрой Карвунис из Питтсбургского университета решили определить, какой процент генов-сирот у мух, дрожжей и людей может быть объясним расхождением последовательностей.

Они применили новый подход к анализу, как сообщается в журнале eLife. Чаще всего ученые проверяют, являются ли гены гомологичными, сравнивая их нуклеотидные последовательности (или аминокислотные последовательности белков, которые они кодируют). Вместо этого команда Маклизат изучила положение каждого гена относительно его соседей: свойство, которое генетики называют синтенией. (Расположение каких-либо локусов на одной и той же хромосоме наблюдается в разных наборах хромосом — прим. Newочём.)

Чтобы объяснить суть метода, Маклизат предложила следующую аналогию: предположим, вы начинаете с упорядоченной колоды игральных карт и слегка перемешиваете их. Первые две карты с верха колоды — это 9 и 10 треф; третью карту вы держите рубашкой вниз; четвертая и пятая карты — дама и король треф. Вы можете догадаться, что скрытая карта — это валет треф. Вероятность того, что последовательность осталась невредимой намного выше, чем если бы сменилась одна единственная карта в середине.

Аналогично, порядок соседних генов в хромосоме в основном сохраняется посредством эволюции. Кусочки хромосом подвергаются значительным изменениям, но в перетасованных блоках расположение генов обычно остается неизменным. Исследователи пришли к простому предположению, что если соседние гены появляются в том же порядке в другом организме, то гены, расположенные между ними, вероятно, будут соответствовать, даже если их последовательности не совпадают.

Используя метод синтении, исследователи подсчитали, что не более трети генов-сирот у мух, дрожжей и людей могли образоваться путем дивергенции. «Что касается остальных — тут должно быть другое объяснение, и истоки de novo — это верный ключ к разгадке», — заключила Маклизат.

Темпы расхождения

Вайсман и ее коллеги из Гарварда Эндрю Мюррей и Шон Эдди применили несколько иной метод для решения той же проблемы. Этот метод они недавно описали в препринте на сервере biorxiv.org и отправили в журнал для рецензирования. «Весь вопрос заключается в том, почему я не могу обнаружить гомолога вне какого-либо организма или группы: его нет, или это я просто не могу найти?» — пишет Вайсман.

Чтобы выяснить это, команда изучила группу родственных видов дрожжей и мушки дрозофилы и оценила скорость, с которой мутации накапливались в семействах их генов. После чего можно было статистически определить, возможно ли найти гомологов для гена одного вида у дальних родственных видов. Это позволило выявить те случаи, когда проблема была в «поисковом устройстве», а ген стал «сиротой» путем обычной эволюции. 

Вайсман подсчитала, что где-то между 55% и 73% генов-сирот в этих дрожжах объясняются дивергенцией; это число выше, чем предложенное Маклизат и ее синтенией. Однако она уверена, что даже если их методы принципиально отличаются, они приводят к одному выводу: «Какое-то число таких генов произошло путем расхождения. Будь то 30%, 50% или 80%. Теперь у тех, кто использует гены-сироты для изучения de novo, появилась новая проблема». 

Ли Чжао, не работавшая ни с Вайсман, ни с Маклизат, согласна с тем, что в обеих работах приводится один и тот же вывод о происхождении генов-сирот. Однако в одной делается акцент на количество генов de novo, а в другой — на количество, полученных расхождением. «В одном исследовании стакан наполовину полон, в другом — наполовину пуст», — комментирует Чжао.

«Учитывая разное происхождение генов-сирот, — продолжает Чжао, — акцент на молодых генах может быть полезен в изучении de novo». Она пояснила, что если ген de novo появился недавно, возможно идентифицировать соответствующую некодирующую последовательность у других видов, от которых он произошел. Это бы служило доказательством того, что ген-сирота является de novo.

Как возникает функция 

Хороший пример того — исследование молодых генов de novo в диком азиатском рисе (Oryza) в 2019 году под руководством Маньюана Лонга, генетика из Чикагского университета, который с начала 1990-х годов изучает генетические новшества. Лонг и его коллеги определили около 175 генов de novo, образованных в последние 3,4 миллиона лет. Они смогли установить, что гены действительно de novo, потому что соответствующие некодирующие последовательности все еще были узнаваемы у близкородственных видов. Эти гены оказались биологически активными, то есть по ним транскрибировалась РНК и проходила трансляция пептидных цепей, плюс у большинства из них были признаки формирования в результате естественного отбора.

Исследование Лонга подтвердило, что гены de novo были относительно многочисленными и функционально важными. Однако остался открытым вопрос о том, как именно «мусорная» ДНК может дать функциональный ген. Один из возможных ответов — гипотеза «прото-гена», выдвинутая Карвунис и ее коллегами в журнале Nature в 2012 году: гены могут зарождаться как участки ДНК, изначально производящие РНК и белки без всякой функции. Однако если прото-гены проявляют полезные свойства при подходящих условиях окружающей среды, они могут эволюционировать благодаря отбору.

Карвунис, Вакирлис, Маклизат и их коллеги провели эксперимент, результат которого опубликовали в февральском выпуске журнала Nature Communications. Сначала они вычислили последовательности ДНК у дрожжей, которые подходили под определение прото-генов (так как являлись эволюционно молодыми и активно транскрибируемыми, но при этом не производили рабочих белков). Затем они увидели, что стало с выживаемостью дрожжей, когда их цепочки были удалены либо подвержены чрезмерной экспрессии. (Экспрессия генов — процесс, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в функциональный продукт — РНК или белок, — прим. Newочём.)

Удаление цепочек прото-гена на первый взгляд не казалось вредным, ведь они не способствовали выживаемости и биологическому процветанию дрожжей. Но, к удивлению исследователей, когда около 10% последовательностей прото-гена были экспрессированы, рост дрожжевых колоний усилился. Фактически, избыточная экспрессия прото-генов выгоднее, чем избыточная экспрессия функциональных генов (эволюция, по-видимому, уже установила для них оптимальный уровень экспрессии). «Мы никак не ожидали, что у случайных последовательностей окажется такой потенциал», — пишет Маклизат.  

По словам Вакирлис, результаты предполагают, что прото-гены обладают высоким адаптационным потенциалом: их эффект недостаточно четко определен, но потенциально они могут вносить вклад в развитие клетки разными способами. Этот потенциал может быть исследован со временем, если эволюция преобразует последовательности в функционирующие гены.

«Мы показали, что возникающие цепочки могут адаптироваться», — заключил Карвунис. 

Исследователи также отметили, что у выгодных последовательностей прото-генов есть кое-что общее: образованные от них белковые продукты обычно имеют домены, которые позволяют им осесть в мембране клетки или органеллы. В настоящее время исследователей интересует, каким образом, расположив себя там, белок может приносить пользу клетке.

Их исследование продемонстрировало адаптивный потенциал появляющихся генов de novo, но фактический вклад генов de novo в способность к адаптации, по мнению Маклизат, «остается загадкой». С возрастающим числом мутаций становится все труднее идентифицировать некодирующие последовательности, от которых они произошли. По прошествии определенного времени уже невозможно доказать, возник ли ген de novo из другого гена. Установление их количества и эволюционной пользы для сложных организмов станет неразрешимой проблемой.

Лонг в свою очередь подчеркнул, что гены-сироты стоит изучать независимо от их происхождения. Вайсман считает, что особенно важно изучение генов, расхождение которых ускорилось на недавнем этапе эволюции: они могут рассказать, как появляются новые биологические функции. 

По словам Бегана, «существует множество механизмов» для создания генов-сирот. Но «пока не ясно, почему при одних биологических процессах больше эволюционируют гены de novo, в то время как при других может быть больше дублирований и расхождений». 

Вакирлис согласился, что предстоит решить еще много вопросов. «В нашей области науки точно известно одно: гены de novo реальны и широко распространены — а насколько широко, будет зависеть от того, кого вы спросите. Мы еще учимся и с каждым годом узнаем все больше», — подытожил он.

По материалам Quanta Magazine
Автор: Вивиан Каллиер

Переводила: Эвелина Пак
Редактировала: Ана Островская

Что будет, если взять 50 математиков и отвезти их в лес? Сейчас мы это и узнаем.

В феврале 2020 года, еще до того, как из-за пандемии были закрыты целые города и страны, я провел четыре дня в обществе 50 математиков в Математическом институте Обервольфаха в Шварцвальде — живописном лесу на юге Германии. Большую часть года здесь проводятся небольшие конференции, посвященные различным областям математики. Моей целью было погрузиться в мир людей, посвятивших жизнь этой науке: делить с ними обед, сидеть на задних партах на лекциях и подслушивать их разговоры в коридорах и попытаться выяснить, как подобный опыт может способствовать математическим открытиям.

Добраться до института нелегко. Я следовал рекомендованному маршруту: сначала прилетел во Франкфурт, затем два часа ехал на поезде до деревни Вольфах и еще полчаса — на такси вдоль реки Вольф. В конце концов я разглядел институт, который прятался посреди зелени на склоне холма.

В этом и есть его прелесть.

Я увидел комплекс невысоких прямоугольных зданий с окнами, соединенных мощеными дорожками и будто встроенных в окружающие холмы. Я заплатил таксисту и вошел в светлый холл главного здания. 

Я поднялся по открытой лестнице, которая привела меня к жилым комнатам по типу общежития. Справа от меня была пустая и тихая столовая, залитая мягким вечерним солнечным светом. Я подошел к небольшому стенду со старыми фотографиями и взял одну из них в руки. Это был черно-белый снимок 1950-х годов: математики в летней одежде и в очках в роговой оправе гуляли по окрестностям, куря сигареты. Это напомнило мне летний лагерь.

Меня встретила Аннет Диш. Она проработала в приемной института более половины его 76-летней истории. Аннет намекнула, что если я буду гулять слишком долго, то могу не застать ее на рабочем месте. «Заслуженный отдых?» — предположил я, и она радостно заулыбалась в ответ.

Это был обычный день. Все математики были в соседнем помещении, где проходила вечерняя лекция. Следующая начиналась через 25 минут, а в 18:30 они обычно отправляются на ужин. Аннет показала мое жилище — комнату номер 212. Я замялся на выходе, и она сразу поняла почему: «В Обервольфахе нет ключей, но вы можете запереть дверь на ночь изнутри».

Институт сделал все, чтобы минимизировать отвлекающие факторы, устранить любые барьеры и настроить ученых на волну открытий. Отсутствие замков, ограниченный доступ в интернет, комплексные обеды и произвольно присваемые математикам места в столовой перед каждым приемом пищи. 

«Суть в том, чтобы люди не общались с одними и теми же знакомыми в течение всего времени, — объяснил мне Штефан Фридль, один из организаторов лекции на той неделе. — Институт хочет, чтобы ученые заводили новые знакомства».

Каждый день, кроме среды, в институте подают пирожные. По средам математики отправляются в пешую прогулку по проселочной дороге до деревушки у Обервольфахской церкви, чтобы купить шварцвальдский вишневый торт (он же «Черный лес») — знаменитый шоколадный десерт региона. В свободном доступе имеется и алкоголь: в столовой стоит холодильник, до верха набитый бутылками немецкого пива, бочка красного вина с краном и шнапс по 1 евро за бокал. Все работает по системе самообслуживания и на честном слове: взял бутылку — положи в коробку монету.

Введение в топологию

Темой еженедельного собрания в этот раз стала низкоразмерная топология, которая, несмотря на название, является достаточно простым предметом для непосвященных в продвинутую математику.

Прямая одномерна; плоскость xy двумерна; бильярдный шар трехмерен. Вы наверняка это знаете. Понятие «низкоразмерный» относится к подобным фигурам, включая четвертое измерение. Если вы не можете представить четырехмерную фигуру, не переживайте: большинство математиков тоже не могут.

Топология рассматривает только определенные свойства фигур. Ее не интересуют углы, длина и количество сторон — этим занимается тесно связанная с ней геометрия. Топология же занимается другими вопросами: есть ли в фигуре отверстия, а если есть, то сколько; как одну фигуру можно преобразовать в другую, не разрезая и не разрывая ее, а будто лепя из пластилина.

И кстати, топологи не используют слово «фигуры». Они используют точный математический термин «многообразие». Но если вам проще и привычнее называть многообразия фигурами, то ничего страшного.

Самым выдающимся достижением топологии за последние 30 лет стало доказательство Григорием Перельманом гипотезы Пуанкаре в 2003 году, которая гласит, что любое трехмерное многообразие, не имеющее отверстий, эквивалентно трехмерной сфере. Кубик льда, тарелка или гранат — все они одинаковы с точки зрения топологии.

Первую лекцию, на которой я присутствовал, вел Марк Пауэлл — доцент Университета Дарема. Она проходила в аудитории в здании библиотеки по соседству со столовой. Главной особенностью аудитории были передвижные доски (как на фотографии выше). Как только профессор исписывал одну из досок, он просто отодвигал ее в сторону и продолжал писать на следующей.

Пауэлл в хорошей форме, побрит налысо. На нем было поло, рукава плотно облегали его руки. Он кратко описал текущий прогресс в изучении четырехмерной топологии. В двух словах, в этой области еще многое предстоит сделать. Математики обладают лишь смутным представлением о том, как следует идентифицировать даже самые базовые четырехмерные многообразия, не говоря уже о полноценной их классификации, что является конечной целью этой области в настоящий момент.

«Мы пока даже не знаем, как идентифицировать четырехмерную сферу», — признал Пауэлл.

В течение лекции профессор затронул 5 нерешенных проблем четырехмерной топологии, в том числе теорему Шёнфлиса о расположении трехмерной сферы внутри четырехмерной и задачу развязывания. Математика дает ответ на каждую из них, но лишь для измерений ниже четвертого.

Рассказывая об этих задачах, Пауэлл словно подчеркивал разницу между нематематиками и математиками. Первым кажется, что математика — полностью изученный предмет. Я заметил это за все время работы репортером в математической сфере. Для вторых же все совершенно наоборот. Они считают математику неизвестным континентом, который они лишь начали исследовать на самом побережье и лишь изредка совершая экспедиции вглубь территории.

И, конечно же, преодолевать такой путь намного проще не в одиночку, а вместе с коллегой.

Обед

На обеде во вторник — в день, когда мне исполнилось 39, — я сидел за столом с Приям Патель, молодым математиком из Университета Юты, яркой и энергичной девушкой с большими глазами.

Пока мы ели салат и шницель, Приям рассказала мне, что практически каждый ее труд написан совместно с другими математиками. Для прошлого поколения это была редкость, сейчас же это обычное явление.

«Если сравнить среднее число авторов математических трудов в 1920 и в 2020, оно значительно возросло», — рассказал мне Дэвид Фьютер, доцент Университета Темпл и один из участников воркшопа.

Такие изменения неслучайны. Технологии сделали сотрудничество проще, чем когда-либо. Кроме того, сейчас известно намного больше областей математики, и при решении проблемы хорошо задействовать специалистов, багаж знаний которых немного (а иногда и значительно) различается. В этом и есть суть пребывания в институтах, подобных Обервольфаху. Например, по его образцу были созданы Международная исследовательская станция в Банфе (Канада) и Математическая школа в Оахаке (Мексика).

«Цель — собрать в одном месте 50 людей, достаточно близких к математике, чтобы иметь общие темы, но достаточно разных, чтобы иметь разные идеи и подходы», — объяснил мне Фридль. Они исследовали достаточное количество мест поодиночке, чтобы вместе составить карту региона.

Приям не терпелось начать. Прошлым утром она была на лекции Кэти Воукс из Института высших научных исследований Франции. Воукс рассказала о разработанном ей специальном тесте, который используется для выявления определенных свойств у многообразий. Если конкретнее, тест показывает, является ли граф, лежащий на поверхности конечного типа, гиперболическим.

Приям изучает тесно связанные формы (поверхности бесконечного типа), и ей хотелось выяснить, применим ли этот тест к ее области. Приям собиралась обсудить это с Кэти в один из вечеров. Моя просьба присутствовать на встрече очень удивила ее: «Когда математики размышляют, они не всегда хотят, чтобы вокруг были зрители. Это очень хрупкий процесс, когда ты просто отпускаешь мысли и позволяешь рождаться потоку идей». Тем не менее она согласилась сказать мне, когда они с Кэти приступят к работе.

Дом на дереве

После одного из обедов я отправился на поиски новых собеседников. На втором этаже я увидел Отом Кент и Яира Мински. Я попросил разрешения присоединиться к их беседе, и они не стали возражать; было видно, что они не хотели делиться таинством исследовательского процесса, но согласились из вежливости.

Отом из Университета Висконсина в Мэдисоне — крашеная блондинка с едва различимым южным акцентом. Ее имя было знакомо мне из нашумевшего в свое время интервью, которое она дала как одна из немногих транс-женщин в математике. Яир из Йельского университета — седеющий бородатый мужчина с изысканными манерами.

Темой обсуждения была проблема склеивания трехмерных многообразий, как если это были бы два обычных блока. Чтобы склеить два многообразия, необходимо деформировать их границы таким образом, чтобы они совпали. Отом и Яир пытались понять, как подобная деформация может повлиять на иные свойства многообразий.

Отом держала в руках карандаш и набрасывала в блокноте фигуры, разговаривая в процессе.

Я представил, что они обсуждают не математику, а постройку домика на дереве. У них имелись общие знания о методах строительства, но за плечами был совершенно разный опыт. Кроме того, они отличались и по характеру: Яир сначала бы семь раз отмерил, один раз отрезал, а вот Отом, казалось, уже сейчас была готова размахивать молотком.

«У нас все равно нет настоящего гиперболического многообразия, так что с рисунком можно не церемониться», — сказала Отом.

Они разбили проект на несколько составляющих: как его разместить в пространстве, какие материалы использовать и так далее. В данный момент они работали над тем, чтобы отследить, как в процессе деформации будет увеличиваться объем некоторых частей многообразия. Если не получится проконтролировать изменение объема, то будет необходимо подойти к проблеме с другой стороны. Иными словами, они выбрали материал для дома, но он может быть слишком тяжел для конструкции на дереве.

Яир задумался на минуту и наконец произнес: «Я вижу три вещи: одну точку соприкосновения и два спорных момента».

Самым удивительным в профессиональном союзе Отом и Яира была не таинственная лексика и не наброски Отом. Они были полностью поглощены процессом. У многих из нас внимание рассеивается, пока мы слушаем или говорим. Однако я заметил, что обсуждающие математику ученые сконцентрированы насколько, что такой отдачи я не видел больше нигде. Они слушают, будто осторожные исследователи неведомых земель, жизнь которых зависит от их взаимопонимания.

Быстрые свидания

Во второй половине дня во вторник прошел первый тур докладов-пятиминуток. Это было похоже на быстрые свидания, только с обменом математическими идеями.

У каждого из двенадцати математиков было пять минут, чтобы презентовать результаты своих исследований. Лимит времени строго соблюдался. Один из организаторов, Сол Шлаймер из Уорикского университета, с длинными волосами, в джинсах и туристических ботинках, сидел в первом ряду и держал iPad с таймером. Фридл, в сандалиях на тракторной подошве и мешковатой белой футболке, сидел рядом с ним со сковородкой и металлической ложкой — это был импровизированный гонг для тех, кто слишком увлекался.

Математика абстрактна, но ее идеи довольно конкретны. Ученые говорили быстро, подкрепляя свою речь записями на доске. Если вдруг вместо альфы они по ошибке писали лямбду, то стирали символ рукой, не отвлекаясь на поиски тряпки. Они исписывали и быстро меняли доски, которые не всегда удавалось закрепить в нужном положении. 

Презентации были выверенными. Этому способствовали мел, доски и необходимость быстро рассказать о своих идеях в режиме реального времени. Дело в том, что даже опытным математикам довольно сложно схватывать информацию на лету. Нужно время, чтобы обработать мысль, установить ее связь с другими мыслями и, наконец, с главной идеей, озвученной за пятнадцать минут до этого. Если выступающий пишет параллельно своему рассказу, он замедляется, что помогает не заваливать аудиторию большим количеством информации. Кроме того, это позволяет увидеть весь ход рассуждений сразу. 

Между выступающим и аудиторией установилась довольно прочная связь, примерно, как у Отом и Яира, но дискуссия была более напряженной.

Выступающие выписывали целые стены символов, казалось, желая подразнить аудиторию. Хорошо, если можно было понять одно-два слова из всего предложения. Я ловил себя пару раз на мысли, что всё выступление — просто несвязный набор фраз. Но затем, во время одной презентации, математики начали меняться местами. Из всех углов комнаты послышался шум обсуждений — словно стая привлекала внимание вожака. Наконец кто-то поднял руку и сказал: «Кажется, здесь должен быть знак больше, а не меньше», — и указал на ошибку на доске.

Ошеломленный, докладчик заметил ошибку, быстро исправил ее и продолжил. Очевидно, у всей этой процедуры был особый порядок, и все ему следовали.

Приготовим торт без яиц

В среду утром началась буря. Град громко застучал по мощеным дорожкам, его сменила метель. Организаторы решили отложить привычную прогулку на следующий день. 

После очередного дня лекций и пятиминутных докладов настроение в конце дня стало более праздничным. Люди собирались по двое-трое и болтали. За одним из столов сидел Генри Сегерман из Университета Оклахомы и показывал свою коллекцию топологических 3D-фигур. Последние семь месяцев он был в академическом отпуске, ездил по симпозиумам и друзьям и везде возил с собой эти математические игрушки.

Центром притяжения в комнате был стол, за которым в основном сидели выпускники и молодые преподаватели. Они играли в кооперативную карточную игру «Разум», часто раздавался истерический хохот. Во время нашего разговора по видеосвязи Фридл уверял меня, что эта неделя будет похожа на каникулы в кругу семьи. Тогда мне было сложно это представить. Но теперь я убедился в этом.

Приям подошла ко мне и сказала, что они с Кэти скоро начнут. Я взял блокнот и бутылку лагера и придвинул стул. 

Приям надеялась использовать разработку Кэти для определения гиперболичности графиков в решении своей математической задачи — изучении поверхностей бесконечного типа. Применение эффективного метода в нетипичной для него среде — это распространенный способ появления новой математики. Чтобы это сделать, ученым необходимо понимать, что заставляет этот метод работать. Не все условия их изначальной среды будут повторяться в новой среде, но, возможно, это и не понадобится. 

«Чтобы понять, на чем основано что-либо, нужно копнуть глубже», — пояснила мне Приям.

Позже я снова разговаривал с Дэвидом Фьютером, который привел такую аналогию: «Переносить математический метод — это как готовить свой любимый торт для гостей, у которых аллергия на яйца. Ты действительно надеешься, что сможешь приготовить точно такой же торт, но без яиц», — объяснял он. 

На Кэти был толстый шерстяной свитер, выглядела она очень серьезно. Она знала, что в ее работе по поверхностям конечного типа исследование на гиперболичность основывалось на девяти аксиомах, или условиях. Для Приям у нее были плохие новости: ей придется обходиться без яиц. 

«Давай я сразу скажу тебе, что вот эта аксиома не сработает в твоем случае», — утверждала она.

Приям еще не понимала этого. «Я сомневаюсь насчет этого условия».

Кэти чуть отошла. «Ты знаешь, что такое медианная алгебра?». Она начала объяснять. Приям моментально воодушевилась. 

Кэти не была уверена. «Я всё равно переживаю». Приям призналась, что она тоже.

Через полчаса они более-менее прояснили картину. Они знали наверняка, что по крайней мере одна из девяти аксиом не будет работать в случае Приям. Но они надеялись доказать, что можно использовать другой набор медианных аксиом. Применив их, можно было рассчитывать на исследование гиперболичности.

Но понять, возможно ли это, в ту ночь они не смогли. На фоне раздался очередной взрыв смеха за столом, где играли в настолки. 

Затерянные в лесу

В четверг днем отложенный ранее поход за шварцвальдским вишневым тортом всё-таки состоялся. Перед выходом Шлеймер, один из организаторов, объявил, что по просьбам большинства вечером состоится дополнительный раунд докладов-пятиминуток. Для меня это должно было стать последним событием в лагере. 

Около 20 математиков отправились на прогулку. Мы разделились на две группы: одни пошли через город, другие — через холм по извилистым лесным дорожкам, состояние которых после бури было непредсказуемым. Я присоединился ко второй группе и оказался в паре с Анной Парлак, выпускницей Уорикского университета. Мы созванивались с ней по скайпу до приезда в лагерь, но, оказавшись на месте, я с ней толком не пересекался. 

Мы шли под высокими соснами по грязной тропе, исполосованной следами шин. Я шел по краю в поисках более сухих участков, при этом пытаясь поддерживать беседу с Анной, которая невозмутимо поднималась по крутому спуску. Я поделился, что мне понравился ее пятиминутный доклад, с которым она выступала чуть раньше днем. В нем она упомянула, что при особых условиях два разных типа многочленных выражений могут казаться всегда равными. Но она привела примеры, в которых они таковыми не были. После доклада другой математик попросил ее объяснить, почему она считала это равенство нерушимым. Отвечая на этот вопрос, она поняла свой промах. 

«Иногда ты не можешь сам задать себе правильные вопросы, а другие люди — могут», — пояснила она. 

На перекрестке группа остановилась и принялась изучать указатели. Никто точно не знал, куда идти. Кто-то пошутил о топологах, у которых плохо с ориентированием, но на шутку особо никто не отреагировал. Наконец некоторые направились в сторону самой левой тропы, а остальные последовали за ними. 

Впереди я увидел Яира и решил догнать его. Я поинтересовался, как у них с Отом обстоят дела с контролем уровня громкости в их эксперименте. Он сказал, что всё в порядке: во вторник, когда я впервые подсел к ним за стол, они думали, что нашли решение, но к среде поняли, что оно нерабочее. Он заявил, что они в поисках нового подхода, и позже вечером Отом поделилась, что им, возможно, удалось решить этот вопрос. 

Когда мы начали спускаться обратно, я спросил у Яира про уже известную кулинарную метафору с яйцами. Однако оказалось, что ему занятие математикой больше напоминает блуждание в тумане. Иногда ты приходишь, куда тебе нужно, а иногда туман совсем немного расходится, и ты понимаешь, что идешь не туда. 

Существует очень много метафор о математике. Ее изучение сравнивают с открытием материка, постройкой домика на дереве, готовкой торта. Или блужданием в тумане. Нематематикам сложно непосредственно воспринимать первичный опыт высшей математики. Но даже экспертам для эффективного общения требуются аллюзии. Математические идеи тонкие и сложные. Объяснять их — всё равно что пытаться выразить сильную эмоцию словами или рассказать яркий, но быстро ускользающий из памяти сон. 

«Это смутные, только зарождающиеся мысли, которые еще не сформулированы даже словами», — объяснил мне Фьютер.

Учитывая сложность коммуникативной задачи, связанной с работой над новой математикой, совместное время в лесу помогает ученым. 

Впечатления и последующие шаги

Шварцвальдский вишневый торт был сухим, как мне и говорили. Но я съел его целиком. По лесу я уже прогулялся и на обратном пути присоединился к другой группе. Мы вышли из города и пошли вдоль реки Вольф. Солнце уже садилось и освещало зеленые пастбища на противоположных холмах. Небо было настолько голубым, что казалось нереальным. 

Первые пару дней в Обервольфахе каждое взаимодействие с математиками казалось формальным и осторожным, как с любыми незнакомцами. Но во время прогулки тем днем я почувствовал, что мой статус в группе изменился, я стал чем-то вроде менеджера по экипировке в баскетбольной команде — я был включен в игру, хоть и не был игроком. 

Я шел вместе с четырьмя математиками, включая Фридла. Мы наконец добрались до того момента, когда им стало интересно, что я думаю о них. Я бы не сказал, что они нарывались на комплименты, но я знал, что топологи считали себя забавными ребятами. Один из них рассказал мне, на случай, если это поможет как-то контекстуализировать мой визит, что, когда в Обервольфах приезжают арифметики, в лагере наступает смертная скука. 

Я признался, что отлично провел время. А затем засомневался, стоит ли мне заканчивать свою мысль. Но раз уж мы стали практически друзьями, я решил сделать это: «Мне кажется, большинство людей неправильно представляют себе математиков». 

«А как они представляют себе математиков?» — спросил Ричард Уэбб из Манчестерского университета, чей доклад был самым ярким за всю неделю. Я не понял, действительно ли Уэбб не знал о существующем стереотипе или просто хотел, чтобы я его разрушил.

«Ну, — набрался смелости я, — им кажется, что математики не умеют общаться с другими людьми». 

Уэбб серьезно воспринял мои слова, и я снова не мог понять, удивили они его или нет. Наконец он произнес: «Я думаю, это может относиться к студентам. Но математика везде, и чтобы стать успешным, нужно уметь общаться». 

Тем вечером все собрались вместе в аудитории на дополнительный раунд пятиминутных докладов. Сковородка и ложка были на месте, но атмосфера казалась другой — более увлекательной, как спортзал в школе, когда приходишь туда на танцы. Выяснилось, что выступающим во время доклада придется держать в руках напиток. У доски, рядом с тряпкой и мелом, Фьютер откупорил бутылку красного вина и разлил по бокалам. 

Большинство выступающих только притворялись, что пьют, но Эбигейл Томпсон из Университета Калифорнии практически довела дело до конца. Она выступала последней и рассказывала о новых исследованиях, построенных на теореме, доказывающей, что все четырехмерные множества можно разделить на три равные группы. Я быстро отметил, что, если на рынке появится больше видов заменителей яиц, можно будет испечь больше видов тортов. 

Мел перестал стучать по доске, но никто не хотел уходить. Один из математиков сбегал и принес еще две бутылки вина. Люди брали себе стулья и садились в маленькие группы, чтобы пообщаться. Кто-то захватил ноутбук, который использовался в одном из докладов, и запустил клипы ABBA на экране через проектор. 

Я нашел себе место в конце аудитории. Многие из нас уезжали на следующий день, поэтому начался разговор о пути домой: кому-то предстояло лететь в Солт-Лейк-Сити и Майами, кому-то ехать на поезде в Берлин, кто-то хотел провести время с детьми, пока не начнется рабочая неделя. 

Я вспомнил Анну, которая теперь знала о непостоянстве равенства, Яира и Отом, которые уже знали, как вырулить из тупика в решении своей задачи. Я подумал о Приям и Кэти, которые договорились пообщаться по скайпу, чтобы продолжить свое исследование. 

Я встал и собрался уходить. «Могу подлить тебе», — сказал один из математиков, указывая бутылкой в моем направлении. Но мне пришлось отказаться, ведь рано утром у меня было заказано такси. 

За несколько дней до того, как любые массовые собрания людей запретили, я успел увидеть математиков, собирающихся в лесу в Германии и до поздней ночи разговаривающих за столом. Они сидели так близко, что их колени соприкасались. В любой математической задаче лишь один ответ, но часто, чтобы его найти, нужно объединять мысли друг с другом. Теперь после недели в Обервольфахе для меня вокруг стало куда больше математики.

По материалам Quanta Magazine
Автор: Кевин Хартнетт 
Фото: Тхи Май Лиен Нгуен

Переводили: Вера Баскова, Апполинария Белкина
Редактировала: Анастасия Железнякова

Недавние исследования заставляют отнестись серьезнее к утверждениям о том , что непрямая конкуренция  между биологическими видами обогащает природное разнообразие.

Джефф Хасти, один из основоположников синтетической биологии из Университета Калифорнии в Сан-Диего, посвятил 20 лет разработке стратегий, которые заставили бы взаимодействовать генетические цепочки внутри специально спроектированных бактерий. Однако несколько лет назад ученый был вынужден признать, что даже ему не удается перехитрить скромную бактерию под названием Escherichia coli — более известную нам как «кишечная палочка».

Хасти мог без проблем спроектировать новые полезные и тщательно регулируемые генетические признаки или заставить их работать внутри клеток. В этом не было ничего сложного. Куда труднее, как выяснилось, эти признаки сохранить. Если клетке необходимо перенаправить некоторую часть своих ресурсов на создание определенного белка, она становится несколько слабее, чем клетка, которая его не производит. Клетки неизбежно мутируют и деактивируют заданную генетическую схему, после чего эти   «мутанты» быстро замещают собой исходные клетки. В результате желаемые характеристики исчезают, как правило, в ближайшие 36 часов. 

«Вопрос не в том, случится это или нет, а в том, когда это произойдет»,— говорит Хасти.

На протяжении многих лет Джефф наблюдал, как мутирующая кишечная палочка выводит из строя даже самые хитроумные из спроектированных им систем. Однако в прошлом сентябрьском выпуске Science Хасти с его аспирантом Майклом Ляо и другими коллегами рассказали о стратегии, которая позволяет препятствовать мутации даже наиболее склонных к ней бактерий с помощью своеобразного «взаимного микробиального давления», как они назвали это в сопроводительном комментарии. Команда Университета Калифорнии в Сан Диего объединила в одну группу три искусственно созданных штамма кишечной палочки и заставила их взаимодействовать между собой. Каждый штамм производил токсин, соответствующий ему антитоксин для защиты от этого токсина, а также другой антитоксин, защищающий от токсина одного из других штаммов. Первый штамм мог убить второй штамм, но не мог убить третий. Второй штамм мог убить третий, но не мог убить первый. Третий мог убить первый штамм, но не мог убить второй. 

Этот круг антагонизма означал, что путем последовательного добавления штаммов исследователи могли удерживать количество спроектированных кишечных палочек на нужном им высоком уровне благодаря токсинам новых бактерий, которые уничтожают бесполезных мутантов. Экологическое взаимодействие клеток стабилизирует всю систему. 

Проект уже близился к завершению, когда Майкл Ляо с досадой осознал, что другие  ученые уже заинтересовались этой стратегией. Экологи и ученые, занимающиеся проблематикой эволюции, бились над ней десятилетия, чтобы ответить на главный для них вопрос: как в природе выживает столько разных биологических видов? Но даже если отбросить историю науки, эта стратегия более известна как игра, которой пользуются дети со всего мира, чтобы решить свои дворовые споры. 

Речь идет об игре, которую математический биолог Барри Синерво из Калифорнийского университета в Санта-Круз называет «классической игрой в теории игр и теории эволюции». Полевые исследования Барри, которые он проводит на пятнистых ящерицах, помогли ему установить актуальность этой игры для экосистем.

Правила игры очень просты: камень бьет ножницы, ножницы режут бумагу, бумага кроет камень. Ни у одного из игроков нет преимущества, а шансы на победу равны для всех, независимо от того, какой из знаков выкинет игрок. Когда играют два человека, победитель всегда определяется четко. Но, если добавить больше игроков, игра становится сложнее, а успешность различных стратегий повышается и понижается циклично.

Биологи, исследовавшие «камень-ножницы-бумагу», смоделировали исходы игры при наличии сотен играющих видов. Они также выяснили, как они изменяются, когда виды взаимодействуют в условиях различного ландшафта, разной подвижности и конкурентоспособности. Исследователи обнаружили, что со временем «камень-ножницы-бумага» может способствовать сосуществованию многих видов на одной территории благодаря их поочередному доминированию. 

Ученые до сих пор пытаются определить, насколько важна эта игра для живых систем, но последствия их открытий могут отразиться на теории эволюции, на нашем понимании экологической динамики, биотехнологиях и политике энергосбережения. «Это чертовски точная универсальная игра. Камень-ножницы-бумага затрагивает всю биологическую вселенную», — заявляет Синерво.

Формула изобилия

Когда в 1859 году Чарльз Дарвин опубликовал свою теорию естественного отбора, он и его современники предполагали, что сила эволюции обусловлена конкуренцией между особями. Эксперименты, проводимые на основании работы Дарвина на протяжение более 150 лет, подтвердили, что соперничество, безусловно, является главной движущей силой эволюции. Но есть проблема.

Если бы упрощенное соперничество было единственной движущей силой эволюции, то спустя миллиарды лет на планете осталась бы лишь небольшая часть наиболее конкурентоспособных видов. Но наша планета, наоборот, населена ошеломляющим количеством живых существ. Почти невозможно определить точное число видов, живущих на Земле: в прошлый раз насчитали почти 2 млрд, но до этого их количество колебалось между 10 млн и 1 трлн. Одни только джунгли Амазонской низменности стали домом для более чем 6700 видов деревьев и 7300 видов других растений. И эти цифры даже не сравнятся с количеством насекомых, млекопитающих, грибов и микробов, обитающих там же. 

«Мы смотрим по сторонам и видим тысячи, даже миллионы микробов, живущих на одном гектаре леса», — говорит эколог из Федерального Института Технологии Швейцарии в Цюрихе Дэниэл Мэйнард. «Что бы мы ни делали, они все выживают. Не бывает такого, чтобы один вид вдруг вырвался из общей массы и взял верх над всеми остальными».

Один из первых прорывов в попытках обосновать биологическое разнообразие произошел не в области экологии, а благодаря математике. В 1910 году американский биофизик и статистик Альфред Лотка разработал серию формул, описывающих определенные химические реакции. К 1925 году он понял, что те же самые формулы можно адаптировать для описания циклического роста и спада численности хищников и их добычи. Спустя еще год подобный набор моделей независимо от Лотки также изобрел итальянский математик и физик Вито Вольтерра.

Их работа показала, что количество хищников зависит от численности жертв. По словам эколога Квинслендского университета в Австралии Маргарет Мэйфилд, эта взаимосвязь может показаться очевидной, однако модели Лотки-Вольтерры оказались революционными для их времени, так как они позволили экологам измерять и моделировать природные процессы.

Тем не менее, эти формулы не были идеальными. Они основывались на полезных, но слишком простых предположениях, и не отражали взаимоотношений тех видов, которые не охотились друг на друга, а боролись друг с другом за ресурсы. 

Однако в 1975 г.  ситуация стала меняться. В тот год математики Роберт Мэй и Уоррен Леонард привели классические модели Лотки-Вольтерры к тому, что экологи называют непереходным соперничеством. При переходном соперничестве соблюдается иерархия: если A сильнее Б, а Б сильнее В, то A также сильнее В, что делает А победителем в любом состязании. В случае с непереходным соперничеством такая иерархия отсутствует, так как В может быть сильнее А. Вместо того чтобы побеждать в каждом случае, А будет доминировать какое-то время, пока не уступит В, а потом В уступит Б, и А снова будет сильнее всех.     

Разработка Мэй и Леонарда по сути создала математическую модель, позволяющую описать, как правила игры в «камень-ножницы-бумагу» работают в экологии. Позже математики расширили охват своего исследования, чтобы показать, что в непереходном соперничестве может участвовать практически бесконечное количество видов.

Мэйнард предлагает рассмотреть в качестве примера смертельную схватку гладиаторов. По его словам, в поединке с опытным бойцом он бы точно проиграл. Но если бы вместо одного человека на арене бились  100 бойцов разом, то можно было бы применить другие механизмы защиты, например, сформировать альянс с сильным бойцом. Такая стратегия могла бы позволить ему продержаться дольше остальных и выйти из сражения победителем.

Брачные игры

В 1970-е и 80-е годы ученые стали документировать примеры из реальной жизни, когда в «камень-ножницы-бумагу» играли организмы, живущие на коралловых рифах, а также штаммы обычных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Одним из самых выдающихся исследований по этой теме стала работа Барри Синерво по изучению пятнистых ящериц обычных, опубликованная в журнале Nature в 1996 году.

На первый взгляд, пятнистые ящерицы обычные живут так же скромно, как и называются. Они маленькие, неприметные, длиной с палец, а их главная отличительная черта — узоры из пятнышек на спине и воротничок из цветных пятен на шее. Однако система спаривания таких ящерок намного необычнее их внешности. В 1990 году Синерво отправился в самое сердце территории, где обитают пятнистые ящерицы — на склоны выжженного солнцем Внутреннего берегового хребта Калифорнии, неподалеку от города Мерсед. Синерво потратил 5 лет на изучение того, как самцы ящериц уговаривают самочек свайпнуть вправо, и как они потом заставляют своих соперников держаться подальше.

Барри знал, что стратегия самцов определяется цветом воротничка на их шеях. Ящерицы с оранжевым воротником невероятно конкурентоспособны. Они в одиночку охраняют целые гаремы самочек и беспощадно атакуют любого самца, который ступит на их территорию. Ящерицы с голубыми воротничками объединяются друг с другом, чтобы вместе охранять территорию и своих возлюбленных, и такая стратегия более-менее эффективна против оранжевых противников. Однако таким образом они одновременно становятся более уязвимыми для пронырливых желтых воротничков, которые прикидываются зрелыми самками и коварно проникают на территорию оранжевых самцов, где успешно спариваются с кем хотят без боязни конкуренции.

Синерво отмечает, что в местности, где он проводил исследования, каждая разновидность ящериц доминировала по нескольку  лет, после чего эстафету принимал один из противников. Голубые воротнички уступали оранжевым, те — желтым, которые потом снова проигрывали голубым. В некоторых зонах жили ящерицы только одной из разновидностей, но Синерво ни разу не видел, чтобы два типа ящериц уживались на одной территории: какой-то вид всегда отвоевывал пространство. Но когда три разновидности жили вместе, доминирование колебалось между всеми популяциями. Позднее, когда Барри и его коллега начали составлять формулы на бумаге, чтобы описать свои наблюдения, они быстро поняли, что описывают форму игры в «камень-ножницы-бумагу».

В природе были выявлены и другие случаи, когда эволюция происходила по теории игр. Например, в номере  “The American Naturalist” за  февраль 2020 г. Синерво и его коллеги описывают, как эволюция объясняет распространенность определенных стратегий спаривания у 288 видов грызунов и почему некоторые виды более склонны к неразборчивым половым связям, полигамии или моногамии. 

Тем не менее, это все, что может дать ученым наблюдение за природой. Чтобы понять, какие виды среды обитания создают условия для игры в «камень-ножницы-бумага» между видами и как это объясняет биологическое разнообразие, им приходится возвращаться в лаборатории. 

Как локальные среды обитания меняют игру

Кишечная палочка имеет скверную репутацию неприметного обитателя толстой кишки. Однако в последние  годы ученые обнаружили сотни штаммов кишечной палочки —  каждый со своими свойствами. В одном наборе штаммы являются носителями гена Col, который вырабатывает токсин колицин и в то же время белок, который защищает бактерии от него. Некоторые штаммы кишечных палочек восприимчивы к колицину, другие же мутировали и теперь к нему устойчивы. Устойчивые штаммы (так называемые R) растут быстрее, чем штаммы, вырабатывающие колицин (С), потому что им не нужно ничего вырабатывать. Восприимчивые штаммы (S) иногда могут превосходить R, так как мутации, произошедшие, чтобы защитить их от колицина, также снизили их способность переносить питательные вещества. Эта система как раз является ярким примером устройства типа «камень-ножницы-бумага»: R побеждает С, С побеждает S, а S, в свою очередь, побеждает R.

Около двух десятилетий тому назад микробиологи из Стэнфордского университета наблюдали за этим феноменом в трех разных ситуациях: в пробирке, где все три вида штаммов свободно передвигались и перемешивались, в чашке Петри, где они были сгруппированы, а их передвижения — ограничены, и в так называемом «плавильном котле» со средней возможностью подвижности. В своей статье  для журнала Nature от 2002 года Бенджамин Керр (сейчас работает в Вашингтонском университете), Брендан Боханнан (сейчас работает в Орегонском университете) и их коллеги описали результаты исследования: в первом и последнем случае группа R легко побеждала группы S и C.

А вот в чашке Петри сложилась совсем иная ситуация. При анализе фотографий вырастающих там бактериальных колоний Керр и Боханнан обнаружили, что в игру «камень-ножницы-бумага» вступают другие штаммы — как и предполагала их теория. Результаты показали, что локальная среда обитания играет значительную роль не только в появлении данного феномена, но и в поддержании биологического разнообразия, объясняет Стефано Аллесина, эколог-теоретик из Университета Чикаго. 

Алессина прочел это исследование, будучи студентом магистратуры, и оно просто «взбудоражило его сознание». Он взял эту работу на семинар по разбору специализированных научных публикаций и задал своим однокурсникам риторический вопрос: Могут ли в «камень-ножницы-бумага»  играть 70 штаммов кишечной палочки одновременно?

Этот вопрос засел у него в голове, в связи с чем Алессина решил сосредоточиться на разработке вычислительных моделей, способных имитировать игру «камень-ножницы-бумага» с огромным числом игроков. Он обнаружил, что увеличение числа видов в модели делает систему стабильнее — и снижает вероятность вымирания той или иной конкретной популяции. Мэйнард в своих исследованиях достиг тех же результатов: биологическое разнообразие порождает большее биологическое разнообразие — это очевидный результат стабильности системы, в которой могут сосуществовать множество видов организмов. 

Согласно Мэйнарду, такая взаимозависимость частично влияет на распространенность непереходности. «Нельзя быть успешным во всем», — объясняет ученый. «Это невозможно на генетическом уровне». У каждого вида своя ахиллесова пята, это и порождает эффект игру в «камень-ножницы-бумагу». Да, это делает каждый из видов по-своему уязвимым, но в то же время снижает угрозу повсеместного хищничества. Более разнообразные системы имеют более высокий уровень непереходности и стабильности. 

«Сложно совместить наш весьма нестабильный мир с тем, что мы видим в природе», — замечает Аллесина. Пока разнообразие системы увеличивается, у видов появляется больше возможностей к взаимодействию, что может сделать их сосуществование более эффективным и, соответственно, привести к большему биологическому разнообразию. 

Тристан Урселл из Орегонского университета, вдохновившись работой Керра и Боханнана, решил пойти дальше. Хотя их исследование и показало, что распространение организмов было важнейшим факторов развития эффекта «камень-ножницы-бумага», среды обитания в их экспериментах не имели физических барьеров, способных помешать бактериям свободно передвигаться.. В реальном мире природы все по-другому: живет ли микроб на корнях растения или прячется где-то внутри нас, среда его обитания полна препятствий. Урселл, будучи в большей степени биофизиком, а не микробиологом, решил создать серию компьютерных моделей, чтобы посмотреть, как физические препятствия могут влиять на циклы «камень-ножницы-бумага». 

В начале своего исследования Урселл предполагал, что препятствия, с которыми ему придется столкнуться в Индии, не особо повлияют на стимулирование.  «Я и подумать не мог, что в ряде случаев это полностью пошатнет стабильность»,—  делится он. 

Почему сохранения одного вида недостаточно?

Как правило столкновение двух видов на открытом пространстве обычно приводило к замещению одного другим. Но стоило Урселлу поставить границы в компьютерной модели, как оба вида оставались сосуществовать. Между тем, три вида, помещенные в условия игры в «камень-ножницы-бумагу» на открытом пространстве спокойно сосуществовали и попеременно доминировали. В то же время, появление границ приводило к тому, что один из видов уничтожал два других. 

Итоговая статье Урселла, написанная в соавторстве с Ником Валлеспиром Лауэри и опубликованная в декабре 2018 года на сайте издания Proceedings of the National Academies of Science, является логическим продолжением ряда работ, описывающих скрытые сложности эффекта “камень-ножницы-бумага” в реальной жизни. Например, команда ученых под началом Эрвина Фрея и Марианн Бауэр из Мюнхенского университета  создала математические модели почвенных микроорганизмов, получающих питательные вещества и воду через небольшие отверстия в самой почве, которые также позволяли им взаимодействовать с «соседями». Если попытаться вырастить почвенные микроорганизмы в лабораторных условиях, выживут те, что быстрее размножаются. А в природе в одном грамме почвы может содержаться более 10 000 видов микробов. 

Фрей и Бауэр также рассчитали время, необходимое для того, чтобы бактерии адаптировались к изменчивым условиям среды. В силу такого ограничивающего условия и плотной связи в физической структуре почвы продолжают сосуществовать тысячи микробов. 

Подобная взаимосвязь между экологией и эволюцией, по словам Свати Патель, инженера-математика из университета Тулейн, чрезвычайно важна. Их взаимодействие может привести к стабильности или исчезновению экосистемы, как показало ее исследование, опубликованное в The American Naturalist. Если вид А начинает вымирать, вид Б может эволюционировать таким образом, что вид А сможет восстановиться. Эта взаимосвязь работает также и в обратном направлении. 

«Влияние человека на экосистемы может привести к такой эволюции видов, которую мы даже не ожидали», — утверждает Патель. 

Продолжительная экологическая стабильность и сосуществование не значит, что численность популяции остается прежней. В моделях обычно предусмотрены колебания. Но насколько и как быстро меняется модель  — вот ключевые вопросы. 

Дэниэл Стауффер, эколог из университета Кентербери в Новой Зеландии, нередко работающий с Мэйфилдом, утверждает, что менее активное взаимодействие помогает уберечься от слишком сильных колебаний. Экологи называют такой феномен эффектом запасания. «Виду не обязательно всегда быть лучшим. Ему просто нужно провести достаточно времени в хороших условиях, чтобы затем пережить плохие»,  — объясняет Стауффер.

Если численность какого-то вида слишком сильно сократится, случайное событие, такое как вспышка заболевания или засуха, может привести к его исчезновению. Эти исчезновения разрушат вакуум экосистемы, из-за чего другие виды тоже начнут вымирать или, наоборот, восстановятся. Такие резонансы помогают биологам понять, как сохранить вымирающие виды. Согласно Аллесине, теоретические работы про «камень-ножницы-бумага» показывают, что экологам нужно сосредоточиться на спасении целых экосистем, а не отдельных видов. 

«Представьте, что из всего трио вы хотите спасти только „камень“- предлагает он. Вы можете не задумываться о „бумаге“ или „ножницах“, но как только один из них вымрет, „это может отразиться на других видах этой цепочки так, как вы и не представляли“». 

Несмотря на успехи в теоретической работе, описывающей принцип работы «камень-ножницы-бумага» в больших экосистемах, Стауффер отмечает, что на данным момент биологи зафиксировали очень мало примеров подобной непереходной динамики в дикой природе. Модели доказывают, что они должны существовать, но обнаружить их проявления теоретикам не так-то просто.

Мэйнард считает лучшим способом продвижения в этом направлении — брать пример с самой природы. Он уже начал разработку статистического подхода, который позволит ему сделать вывод о взаимодействии видов и выявить возникающие закономерности этих взаимодействий. Главное  — помнить, что «камень-ножницы-бумага» — это всего лишь часть большой головоломки биологического разнообразия, которая постоянно видоизменяется благодаря генетическим мутациям, эволюции и изменению климата. 

По материалам Quanta Magazine
Автор: Кэрри Арнольд

Переводили: Апполинария Белкина, Анастасия Загайнова
Редактировала: Софья Фальковская

Последние исследования помогают понять, как микробы в кишечнике влияют на реакции страха у своего носителя.

Хоть физически кишечник и далек от мозга, в последние годы исследователи настаивают, что обширные скопления микробов в пищеварительном тракте поддерживают открытый канал связи между двумя этими органами. Уже было доказано, что кишечная микрофлора влияет на сознание и чувства, затрагивая настроение, сферу психических расстройств и даже восприятие информации. Однако понять, как это происходит, не удавалось. 

До недавнего времени изучение взаимосвязи кишечника и мозга по большей части выливалось только в корреляции между микрофлорой и процессами в мозгу. Однако в своих новейших выводах исследователи зашли дальше (в основном благодаря работам, демонстрирующим участие микрофлоры в реакциях на стресс). Сосредоточившись на страхе и в особенности на том, как он со временем пропадает, ученые отследили изменения в поведении мышей с ослабленной микрофлорой (именно эта работа, приведенная здесь по ссылке, далее будет упоминаться как «данное исследование» — прим. Newочём). Они обнаружили различия в клеточной сети, активности мозга и генах, а также указали на небольшое временное окно после рождения, когда восстановление микрофлоры может предотвратить появление поведенческих недостатков при взрослении. Более того, ученые отследили четыре конкретные соединения, которые вполне могут быть ответственны за эти изменения. И, хотя рано говорить о методах лечения, которые могут возникнуть, когда нам станет понятна связь между кишечником и мозгом, вышеуказанные явные различия подтверждают теорию, что эти два органа тесно переплетены. 

Доцент кафедры интегративной физиологии Университета Колорадо в Боулдере Кристофер Лоури говорит, что связать с мозгом эти механизмы взаимодействия — главная цель в исследованиях микрофлоры. «Уже есть несколько многообещающих наводок», — добавляет он. 

Кэкэ Чжу, ведущий автор данного исследования и постдокторант в медицинском колледже Уэйлл при Корнеллском университете, была заинтригована теорией о влиянии населяющих наши тела микробов и на чувства, и на действия. Несколько лет назад она приступила к подробнейшему изучению этих взаимодействий при содействии психиатров, микробиологов, иммунологов и ученых других областей.

Мыши без здоровой микрофлоры не знали, как перестать бояться, а ученые могли наблюдать это на клеточном уровне.

Ученые провели классическое поведенческое испытание для мышей, одна часть которых получила антибиотики (что значительно ослабило их микрофлору), а другая была выращена в изоляции (и не имела микрофлоры вовсе). Все мыши были обучены бояться звука, за которым следовал удар электрического тока. Когда ученые прекратили подавать ток, обычные мыши постепенно научились не бояться звука. Но у мышей с ослабленной или отсутствующей микрофлорой страх остался: они чаще других замирали при воспроизведении звука.

Заглянув в медиальную префронтальную кору головного мозга (это внешняя область мозга, которая отвечает за реакции страха), ученые заметили явные различия между мышами с обедненной микрофлорой: некоторые гены проявлялись меньше. Один тип глиальной клетки у них никогда не развивался правильно. Шипиковые выступы на нейронах, отвечающие за обучение, росли недостаточно и чаще отсутствовали. Указанный тип клетки демонстрировал сниженную активность. Мыши без здоровой микрофлоры не знали, как перестать бояться, а ученые могли наблюдать это на клеточном уровне.

Исследователи также задались целью выяснить, как состояние микрофлоры в кишечнике вызывает эти изменения. Было высказано предположение, что микробы посылали сигналы в мозг через длинный блуждающий нерв, отвечающий за передачу ощущений от пищеварительного тракта к мозговому стволу. Однако перерезание этого нерва не меняло поведения мышей. Также имелась вероятность, что микрофлора возбуждает реакции иммунной системы, что отражается на мозге, но у всех мышей количество и пропорции иммунных клеток были одинаковы.

Тем не менее, исследователи точно определили четыре метаболических соединения с неврологическим воздействием, которые реже всего встречались в сыворотке крови, спинномозговой жидкости и стуле мышей с ослабленной микрофлорой. Некоторые из этих соединений уже ассоциировались с неврологическими расстройствами у людей. Микрофлора может в избытке выделять определенные вещества, которые затем вместе с некими молекулами попадают в мозг — такое предположение выдвинула команда ученых, как сообщает Дэвид Артис, ведущий автор данного исследования и директор Исследовательского института воспалительных заболеваний кишечника имени Джилл Робертс в медицинском колледже Уэйлл при Корнеллском университете.

«Во многих лабораториях растет интерес к отслеживанию тех бактериальных субстанций, которые участвуют в передаче сигналов нервной системы, — делится Мелани Гаро, доцент анатомии, физиологии и клеточной биологии Калифорнийского университета в Дэвисе. — Вероятно, в этот процесс вовлечены многочисленные метаболиты и метаболические пути». 

«Исследования других расстройств, подобных депрессии, также указывают на вовлеченность определенных соединений, созданных микробами, но до сих пор нет согласия в том, чему способствует каждое из соединений, — признает Эмеран Майер, профессор медицины и директор Центра нейробиологии стресса и стрессоустойчивости имени Дж. Оппенгеймера Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. — И хотя кишечная микрофлора у людей с заболеваниями мозга явно отличается, не всегда ясно, чем является это отличие — причиной или же следствием. Изменения в микрофлоре могут вызвать неврологические проблемы, но и патологические состояния мозга могут менять микрофлору». 

В теории, присутствие некоторых веществ может помочь спрогнозировать, кто наиболее подвержен расстройствам вроде посттравматического стрессового расстройства. 

В этой области исследований существуют разногласия не только по поводу влияния болезненной микрофлоры, но и касательно здоровой. «Долгое время мы были поглощены мыслью о том, чтобы выявить особые типы бактерий, которые увеличивают риск возникновения связанных со стрессом расстройств или обеспечивают устойчивость к ним, — и это не обязательно должен быть отдельный микроб», — говорит Лоури. Даже у здоровых людей микрофлора сильно различается. Отдельные микробы могут не иметь значения, если микрофлора достаточно разнообразна: так, в разнообразии густых лесов отдельный вид деревьев не становится необходимым. 

Влияние микробов на нервную систему все еще остается новой областью исследований, и нет даже четкого понимания, что считать таким влиянием. В ходе предыдущих экспериментов были сделаны противоречивые выводы относительно того, помогают ли животным изменения в микрофлоре разучиться бояться. Дополнительный вес результатам работы Чжу и ее коллег придает то, что они указывают на существование особого механизма, вызывающего поведение, которое наблюдали ученые. Подобные этому исследования животных особенно полезны в установлении ясной связи между нервной системой и микрофлорой, даже если эти исследования не направлены на лечение людей, как считает Кирстен Тиллиш, профессор медицины в Медицинской школе Дэвида Геффена при Калифорнийском университете. «Люди так сильно отличаются от животных в том, как их мозг обрабатывает эмоции, физические ощущения и когнитивные операции, что перевод [с животного “языка” на человеческий] крайне затруднителен», — сказала она.

В теории, присутствие некоторых веществ может помочь спрогнозировать, кто наиболее подвержен расстройствам вроде посттравматического стрессового расстройства. Подобные эксперименты могут даже выявить пути сообщения между мозгом и микрофлорой, на которых впоследствии можно сконцентрировать лечение. «Эти опыты на мышах всегда дают надежду, что мы подходим ближе к вмешательству в процессы», — говорит Майер, а строгие методические исследования [подтверждают это] и часто дают поразительные результаты. Но работа с человеческим мозгом не абсолютно зеркальна работе с мышами. Более того, взаимодействие мозга и кишечной микрофлоры не одинаково у людей и мышей, и обусловленные рационом различия в микрофлоре только усиливают несоответствие.

По словам Майера, для людей вмешательства в микрофлору могут быть наиболее эффективными в младенчестве и детстве, когда она еще развивается и в мозгу происходит раннее программирование. В данном исследовании ученые увидели определенное «окно» в младенчестве, когда мыши нуждаются в типичной микрофлоре, чтобы нормально избавляться от страха во взрослом состоянии. Мышей, которые были полностью изолированы от микробов в первые три недели после рождения, затем смешивали с мышами, которые имели типичную микрофлору. Мыши без микробов «подцепили» микробы других мышей и развили богатую микрофлору, но когда они выросли и прошли те же эксперименты по «отучению» бояться, у них еще наблюдался дефицит. Всего несколько недель от роду, они уже слишком выросли, чтобы научиться нормально гасить свой страх.

Но когда микрофлора была восстановлена среди новорожденных мышей, которые получили богатую микрофлору после того, как их поместили с приемными родителями, мышата выросли и вели себя нормально. В первые несколько недель после рождения микрофлора оказалась крайне важна — и такое к ней отношение, по словам Тиллиш, отлично вписывается в более широкую концепцию о том, что схемы, управляющие чувствительностью к страху, восприимчивы в ранний период жизни.

Тот вид отучения от страха, который испытали исследователи, является основополагающим навыком в эволюционном смысле, как считает Артис. Знание, чего стоит бояться, и адаптация, когда это больше не представляет опасности, может иметь решающее значение для выживания. Неспособность погасить страх также представлена в ПТСР и связана с другими заболеваниями головного мозга, поэтому углубление научных знаний о механизмах, которые влияют на эту схему, может пролить свет на основы поведения человека и способно проложить путь к возможным методам лечения.

В масштабе эволюции человеческая микрофлора изменилась, так как все больше людей стало жить в городах, и расстройства мозга стали гораздо заметнее. По словам Кристофера Лоури, «толпы» микробов, населяющих каждого из нас, эволюционировали вместе с нашим видом, и очень важно понять, как они влияют как на физическое, так и на психическое здоровье. Окружающая среда может воздействовать на нашу нервную систему посредством микрофлоры, добавляя новые уровни сложности в изучение здоровья и болезней мозга.

По материалам Quanta Magazine
Автор: Елена Ренкен

Переводили: Екатерина Егина, Анастасия Заостровцева
Редактировал: Сергей Разумов

Согласно новому доказательству, несчетно-бесконечное число лент Мёбиуса не поместится в трехмерном пространстве

В математике трехмерное пространство во всех направлениях простирается бесконечно. По идее, в неограниченное количество пустого места можно вместить бесконечное количество чего угодно. Однако, как показывает недавнее доказательство математика из МГУ Ольги Фролкиной, один довольно широко известный математический объект не может бессчетное число раз уместиться в бесконечном пространстве. Речь о ленте Мёбиуса — двумерной петле с поворотом на 180 градусов. Этот результат напоминает о том, что размещать поверхности в пространстве — дело тонкое, а природа бесконечностей контринтуитивна.

Слово «бесконечность» употреблено во множественном числе, так как бесконечности бывают разных размеров. Самая маленькая бесконечность аналогична множеству натуральных чисел — получится, если начать считать: один, два, три… и не останавливаться. Множество натуральных чисел счетно, как и любая группа объектов, из которых можно сформировать бесконечный список. Если поместить бесконечное число объектов реального мира в трехмерное пространство, их множество будет счетно-бесконечно: теоретически их можно перечислить, как будто у каждого из них сбоку нацарапан серийный номер.

Но некоторые множества чисел слишком велики, и включить все их элементы в список не получится. Вещественные числа, к примеру, включают в себя каждую точку числовой прямой — даже таких чудаков, которых можно представить в виде бесконечной непериодической дроби(например, число пи). Используя диагональный аргумент немецкого математика 19 века Георга Кантора, можно показать, что даже бесконечный список вещественных чисел не будет полным. Множество вещественных чисел доказуемо больше, чем множество натуральных, — оно несчетно-бесконечно или просто несчетно.

Это не значит, что несчетные множества объектов не могут существовать. Допустим, нам нужно поместить несчетный набор цилиндров в трехмерное пространство так, чтобы они друг друга не касались. Для этого помещаем все цилиндры на одной оси и задаем им разный диаметр в соответствии с каждой из несчетного множества точек на числовой прямой. Цилиндры вкладываются один в другой, как матрешки.

На первый взгляд может показаться, что с лентами Мёбиуса можно поступить похожим образом, но если взять ленту и попытаться вложить в нее еще одну, вторая лента в итоге окажется снаружи первой.

На самом деле, если бы одна лента постоянно оставалась внутри другой, это придавало бы ей ориентацию — в любой точке поверхности было бы понятно, где внутренняя сторона, а где внешняя. А этого не может быть, так как лента Мёбиуса — самый понятный пример неориентируемого многообразия.  Это математический объект, для которого нельзя определить внешнюю и внутреннюю стороны, которые не изменятся при перемещении в пространстве.

Тот факт, что ленты не могут располагаться одна в другой, как цилиндры, не означает, что не существует другого, более хитроумного способа их вложить. Он не доказывает принципиальную невозможность решения задачи, зато дает понять, в чем ее отличие для цилиндров и лент Мёбиуса.

При решении Фролкина опирается на дисциплину под названием общая топология. В 50-х и 60-х годах 20 века математики доказали ряд теорем о том, как разместить диски, сферы и прочие объекты в трехмерном пространстве.

В некотором роде эти ученые делали математические абстракции осязаемыми. Общая топология — это такая грубая геометрия: точные размеры и расстояния большой роли не играют, важна крупномасштабная структура.

Геометрически двумерная сфера — это множество точек, равноудаленных от единого центра (представьте себе мяч). Топологически же сфера — это то, что получится, если этот идеальный мяч сжать или растянуть, не разрывая и не склеивая. Конкретный способ расположения топологической сферы в пространстве называется вложением. Сфера может быть вложена в трехмерное пространство разными способами: может быть идеально круглой (вроде мыльного пузыря), вытянутой (подобно сосиске), или неровной и сплющенной, как мембрана амебы. Все эти формы удовлетворяют определению сферы.

Эти варианты вложения известны как правильные или ручные. Правильное вложение может занимать все пространство, а значит, можно растянуть или сжать само пространство и превратить вложенную сферу в обычную круглую.

Дикое вложение, напротив, не так просто представить, и для его описания обычно требуется некоторый бесконечный процесс. В случае дикого вложения невозможно трансформировать пространство так, чтобы снова сделать дикую сферу обычной круглой.

К примеру, чтобы сделать рогатую сферу Александера, нужно взять тор(фигуру в виде поверхности бублика или пончика) и сделать радиальный разрез. К концам разреза прикрепить по тору меньшего размера так, чтобы они находились в зацеплении, и повторить процесс, разрезая каждый тор и вставляя сцепленную пару торов поменьше. Рогатая сфера Александера получится, если повторить указанные действия бесконечное число раз. И хотя это не так просто проверить, но топологически данный объект является сферой, но вложенной дико. Рассматривая ее под увеличением, видно почти сцепляющиеся «рога» все меньших и меньших размеров.

Подобные дикие вложения может быть непросто разместить в пространстве. В середине 20 века математик Бинг (его полное имя — R. H. Bing, но инициалы никак не расшифровываются — прим. Newочём) доказал, что в трехмерное пространство можно без перекрытия вложить несчетно-бесконечное множество сфер или торов, если вложение правильное, а если дикое — нет. А вот с дисками история другая: можно вложить несчетное число непересекающихся дисков — и правильных, и диких.

Так, ну а с лентами Мёбиуса? В 1962 году русские математики Виктор Васильевич Грушин и Виктор Павлович Паламодов показали, что без пересечения несчетно-бесконечное число правильно вложенных лент Мёбиуса в трехмерное пространство поместить нельзя, но для дикого вложения вопрос оставался открытым.

Основываясь на трудах этих ученых, а также Бинга и других американских топологов, Фролкина расширила результат на дико вложенные ленты Мёбиуса. В своей работе она рассекает вложенные поверхности и анализирует способы, которыми рассеченные части могут располагаться в пространстве.

Фролкина рассматривает аналогичную задачу и для пространств большей размерности. Она взяла n-мерные неориентируемые многообразия, где n больше или равно 3, и показала, что только счетное число этих многообразий может правильно поместиться в пространство размерности n+1.

Диких вложений в пространства больших размерностей ее работа не касается. Зато в небольшой статье, размещенной на сервере для препринтов arxiv.org, ее продолжил Сергей Мелихов, математик из Математического института им. В. А. Стеклова РАН (г. Москва), который рецензировал работу Фролкиной для научного журнала Journal of Knot Theory and Its Ramifications. С помощью алгебраических методов, более абстрактных, но в данном случае более эффективных он устранил ограничение на правильность вложения для пространств большей размерности. Вместе работы Фролкиной и Мелихова показывают, что невозможно вместить несчетное множество неориентируемых многообразий в пространство, ни в случае правильного вложения, ни в случае дикого.

Общая топология уже не так популярна, как в 60-е годы прошлого века, но некоторые открытые вопросы более активной области топологических исследований — теории узлов —  имеют, по выражению Мелихова, «привкус» общей топологии, а более глубокое понимание диких вложений может оказаться полезным в этой области. В теории узлов дикость в определенном смысле типична, так как большинство узлов дико вложены в окружающее пространство. Дикие вложения привлекают Фролкину, поскольку раздвигают границы человеческого понимания. «Всегда интересно взглянуть на то, что находится по ту сторону привычных вещей», — говорит она. В своих исследованиях топологи часто ограничиваются вопросами более «послушных» пространств, но, по ее словам, «когда натыкаешься на дико вложенный объект или то, что противоречит интуиции, это всегда знаменательное событие».

Оригинал: Quanta Magazine
Автор: Эвелин Лэм

Переводил: Леонид Рогов
Редактировал: Александр Иванков